Stimulation cérébrale non invasive pour pAD (pADmemory)

MÉTHODES ET PROCÉDURES :

Les matériaux et les méthodes de l'enquête seront les suivants :

• stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS)
• Une batterie d'évaluation neuropsychologique générale
• Questionnaires et barèmes
• Enregistrement d'électroencéphalogramme (EEG)
• Enregistrement EEG combiné et TMS à impulsion unique (TMS-EEG)

Différents protocoles de stimulation rTMS seront appliqués :

1. rTMS : ce protocole consiste en l'administration de 1600 impulsions à 20 Hz, alternant 2 s de stimulation et 28 secondes de pause. La SMTr sera appliquée sur le cortex préfrontal dorsolatéral gauche (DLPFC gauche). La bobine sera placée à la position du système international EEG 10-20 de l'électrode F3. L'intensité de la stimulation sera égale à 100% de la valeur du seuil moteur au repos. La rTMS sera délivrée via un stimulateur magnétique Medtronic-Magpro et une bobine en forme de huit de 70 mm.
2. sham rTMS : comme pour le protocole qui implique l'application d'une stimulation fictive/placebo, la rTMS sera administrée en appliquant à la bobine un morceau de bois ou de plastique d'environ 30 mm d'épaisseur, une distance qui garantit que l'impulsion magnétique ne atteindre le cortex et construit de manière à apparaître comme une partie intégrante de l'appareil.

Tous les paramètres de stimulation sont conformes aux directives de sécurité pour l'application de SMTr.

Évaluation neuropsychologique et psychologique :

Tous les patients subiront une évaluation neuropsychologique avant de commencer le traitement (baseline=t0=semaine 1), à la fin de la phase rTMS (t1=semaine 4), après 3 mois (t2=semaine 16) et après 6 mois (t3 =Semaine 28) depuis le début.

L'évaluation de suivi après la fin du traitement permettra de vérifier les effets à long terme.

Un éventuel « effet pratique » résultant de l'administration fréquente et rapprochée de tests neuropsychologiques est attendu et sera pris en compte dans l'analyse des données, comme dans tous les protocoles expérimentaux de ce type. L'effet pratique est un facteur commun à tous les groupes expérimentaux et n'affecte pas l'évaluation de l'efficacité du traitement.

Enregistrement des données TMS-EEG : l'EEG sera acquis à partir de 64 électrodes Ag/AgCl frittées placées sur le cuir chevelu conformément au système international 10-20 via un système d'acquisition EEG compatible avec TMS. Le signal EEG sera acquis avec un filtre passe-haut à 0,01 Hz, un filtre passe-bas à 1000 Hz et une fréquence d'échantillonnage de 5000 Hz. L'impédance des électrodes sera maintenue inférieure à 5 kΩ.

Le co-registration TMS-EEG consistera en l'administration de 180 impulsions sur la zone cible stimulée dans la phase d'application du protocole (DLPFC gauche), avec un intervalle inter-stimulus aléatoire de 2-3 s. L'impulsion unique rTMS sera délivrée via un stimulateur magnétique Magstim Rapid2 (Magstim, Whitland, Royaume-Uni) et une bobine en forme de huit de 70 mm.

Lors de la première session, le point chaud de stimulation, l'orientation de la bobine et l'intensité du TMS seront décidés à l'aide du logiciel rt-TEP. Plus précisément, les sites de stimulation individuels (au-dessus du DLPFC gauche) seront déterminés en fonction de l'amplitude, de la morphologie et de la topographie évaluées de la réponse EEG moyenne, en suivant les indications du développeur de logiciels (sur la base des réponses EEG moyennes de 20 essais au TMS, les enquêteurs examineront pour une amplitude crête à crête proche de Vpp > 10 µV, au début des composantes 10-50 ms dans les canaux EEG situés sous la bobine TMS, en évitant au maximum les artefacts musculaires en faisant tourner la bobine). Pendant tous les enregistrements TMS-EEG, un son de masquage, basé sur le contrôle auditif adaptable TMS -TAAC, sera joué via des écouteurs afin d'éviter les réponses EEG auditives évoquées par la décharge de la bobine TMS.

L'analyse des données enregistrées par le combiné TMS-EEG permettra une évaluation approfondie de la modulation de l'activité corticale induite par les différents protocoles de stimulation (SMTr réelle ou factice) et permettra notamment d'étudier l'excitabilité et l'inhibition corticales, la connectivité cortico-corticale et la capacité intrinsèque des zones stimulées à générer une activité oscillatoire. Cette méthode fournira une mesure unique de l'activité corticale locale et de la connectivité cortico-corticale efficace.

ANALYSES STATISTIQUES:

Les variables qui seront considérées pour l'analyse des données neuropsychologiques et neurophysiologiques sont :

1. Effet de stimulation de la SMTr dans le temps [Avant le traitement (baseline=t0=semaine 1), à la fin de la phase de SMTr (t1=Semaine 4), 3 mois après le traitement (t2=Semaine 16)]
2. type de protocole de stimulation (rTMS réelle ou factice) ; La conception expérimentale sera à la fois "intra-sujets" au sein de chaque variable d'intérêt (par exemple, enquêter sur la différence entre t1 et la ligne de base pour évaluer l'effet de la stimulation SMTr), et "entre sujets" concernant les données entre les deux protocoles de stimulation ( par exemple, en étudiant la différence entre la stimulation SMTr réelle et factice).

Des analyses de corrélation seront effectuées pour identifier les changements neuroplastiques liés à l'amélioration des performances comportementales.

Calcul de la taille de l'échantillon :

Le critère de jugement principal pour le calcul de la taille de l'échantillon a été défini comme l'effet du protocole rTMS par rapport au placebo rTMS, sur le score obtenu à la fin du traitement.

En considérant une valeur alpha de 0,5 - 0,8 et une puissance de 80% - 95%, les investigateurs estiment que le nombre de patients à recruter devrait être de 14 - 16 patients par groupe, porté à 20 par groupe pour tenir compte d'un taux d'abandon possible de 20 % (stimulation réelle des participants pAD vs stimulation fictive).

Techniques fournies pour le traitement des données : les données comportementales et neurophysiologiques seront analysées par analyse de variance (ANOVA) et comparaisons posthoc (test t, analyse de contraste).

Logiciel de traitement statistique : Le traitement des données sera effectué à l'aide de Matlab R2020b (The MathWorks, Massachusetts, USA) et de scripts internes basés sur les fonctions de la boîte à outils open source EEGLAB (https://sccn.ucsd.edu/eeglab/), Logiciel SPSS et/ou Statistica.

Considérations éthiques et évaluation du rapport risques/bénéfices :

Bénéfices attendus : sur la base des hypothèses du présent projet, les participants qui recevront une SMTr réelle devraient montrer une réponse clinique, basée sur les principaux critères d'évaluation rapportés ci-dessus, supérieure aux participants affectés au protocole de SMTr factice. L'étude devrait également apporter des bénéfices scientifiques/cognitifs indirects, en termes d'avancement des connaissances sur le développement de traitements à l'efficacité prouvée et sur les mécanismes sous-jacents de la démence d'Alzheimer.

Riques potentiels:

Les risques sont représentés par l'utilisation d'appareils électro-médicaux, qui ont cependant une autorisation CE pour une utilisation avec des patients. De plus, toutes les mesures de sécurité appropriées seront mises en place comme indiqué par la communauté scientifique internationale pour les études avec stimulation cérébrale. Bien qu'aucun événement indésirable ne soit attendu, lorsque les directives internationales pour l'administration sûre de TMS sont suivies, les chercheurs impliqués dans le projet sont capables de faire face à tous les effets secondaires de la stimulation. Les paramètres de stimulation tiennent compte des objectifs cliniques et de la sécurité des participants. En ce qui concerne les procédures EEG, des rougeurs cutanées immédiatement sous les électrodes sont possibles, suite à l'abrasion de l'application du gel électroconducteur.

Toutes les procédures prévues par la recherche seront réalisées en prenant soin du patient, en adoptant toutes les mesures nécessaires pour qu'aucun problème critique lié au stress ou à la fatigue ne se pose.

Rapport Risque/Bénéfice :

Dans l'étude proposée, le rapport bénéfice/risque est en faveur du bénéfice, en termes d'accroissement des connaissances et de bénéfice direct attendu pour les participants.

Selon la classification d'un document de consensus, ce protocole fait partie des études de classe 2, qui identifient les études à bénéfices indirects et à risques modérés : ce sont des études chez des patients dont le bénéfice clinique est spéculatif, mais dont pourraient provenir des données importantes pour le développement de traitements efficaces.

Considérations éthiques:

À la fin de l'étude, les patients ne seront pas informés du protocole de traitement auquel ils ont été affectés mais des résultats globaux de l'étude, recevant un rapport contenant un résumé des résultats obtenus par le projet.

Consentement éclairé :

La participation à l'étude se fait sur la base du volontariat : chaque sujet obtiendra des informations explicites sur la nature du projet et devra signer un consentement écrit avant de pouvoir être inclus. Les participants peuvent retirer leur consentement à participer à tout moment, sans aucune conséquence et sans fournir d'explication.

Stockage et traitement des données :

Les données seront protégées et anonymisées selon les procédures en vigueur. Toutes les données d'identification seront cryptées dans la base de données et les sujets seront identifiés par un code. Cependant, la nature de l'étude rend nécessaire le maintien des données concernant l'identification des participants en raison des évaluations de suivi. L'accès à la base de données contenant les données collectées et les résultats sera limité aux chercheurs impliqués dans le projet. Les données sensibles et toutes les données papier seront conservées sous clé au CERiN (laboratoire TMS-EEG). Le chargé de recherche sera également responsable de la bonne conservation de ces données. Comme cette étude implique des données expérimentales, les données expérimentales seront ensuite publiées et partagées sous forme de données agrégées avec les communautés scientifiques nationales et internationales.