Chirurgická myomektomie s následnou perorální studií Myfembree versus standardní péče (SOUL) (SOUL)

Kritéria pro zařazení:

• Kritéria pro zařazení (pokud není uvedeno jinak), musí být před randomizací splněna všechna kritéria pro zařazení:

  1. dobrovolně podepsal a uvedl datum informovaného souhlasu před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii
  2. Premenopauzální žena ve věku 18 let a starší v den podpisu formuláře informovaného souhlasu
  3. Má diagnózu děložních myomů, která je potvrzena pánevním ultrazvukem (transvaginálním a/nebo transabdominálním) provedeným během období screeningu.

  4. Má alespoň jeden nebo více z následujících příznaků:

     1. Silná menstruace definovaná jako skóre PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart) ≥ 120
     2. Pánevní bolest během menstruace měřená na NRS (Numeric Pain Rating Scale) ≥ 4 na začátku
     3. Středně závažné symptomy související s myomy (skóre ≥ 25 na subškále závažnosti příznaků kvality života UF uterine Fibroid UF)
  5. Má negativní těhotenský test z moči při screeningu, základní linii a intervalových návštěvách kliniky

  6. Souhlasí s konzistentním používáním dvou forem nehormonální antikoncepce (duální antikoncepce) během období screeningu a období randomizované léčby. Ty mohou zahrnovat: bránici, cervikální uzávěr, spermicidy, mužské a ženské kondomy, měděné IUD (nitroděložní tělísko) a houbu. Každý z nich bude účastníkům podrobně vysvětlen. Pacientka však nemusí používat duální antikoncepci, pokud:

     1. Má sexuálního partnera (partnery), který byl vazektomizován nejméně 6 měsíců před obdobím screeningu.
     2. Měli oboustrannou okluzi vejcovodu (včetně metod podvázání a blokády, jako je Essure™), alespoň 4 měsíce před první screeningovou návštěvou (pacienti s Essure™ musí mít předem potvrzenou okluzi vejcovodu pomocí hysterosalpingogramu);
     3. Není sexuálně aktivní s muži; pravidelné sexuální vztahy s muži vyžadují použití duální nehormonální antikoncepce, jak je uvedeno výše; nebo
     4. Praktikuje úplnou abstinenci od pohlavního styku jako její preferovaný životní styl; pravidelná abstinence není přijatelná.
  7. Má endometriální (aspirační) biopsii, je-li to klinicky indikováno, provedenou během období screeningu s výsledky neprokazujícími žádnou klinicky významnou endometriální patologii (hyperplazie, endometritida nebo karcinom endometria).
  8. Pokud je ve věku ≥ 40 let v době návštěvy základního dne 1, má během období screeningu nebo během 12 měsíců před obdobím screeningu normální mamograf (Hlášení zobrazení prsu a datový systém kategorie 1 až 3 nebo ekvivalentní).

Kritéria vyloučení:

1. Má transvaginální a/nebo transabdominální ultrazvuk během období screeningu prokazující jinou patologii než děložní myomy, která by mohla být zodpovědná za silné menstruační krvácení pacientky nebo k němu přispívat, jako jsou děložní nebo cervikální polypy > 1,0 cm, velká jednoduchá cysta na vaječníku > 4,0 cm, endometriom (s), nebo jakákoli jiná klinicky významná gynekologická porucha určená zkoušejícím, která vyžaduje další hodnocení a/nebo léčbu.

   Poznámka: Kontrast fyziologického roztoku nebo gelu není běžně vyžadován. Použití takového kontrastu je nutné pouze v případě, kdy nelze vyhodnotit endometrium nebo pokud existují nejednoznačné a potenciálně vylučující nálezy na transvaginálním a/nebo transabdominálním ultrazvuku (např. suspektní intrauterinní útvary, nejednoznačné endometriální nálezy atd.)

2. Má nevysvětlitelné vaginální krvácení mimo pravidelný menstruační cyklus pacientky
3. podstoupil ultrazvukem řízenou laparoskopickou radiofrekvenční ablaci nebo jakýkoli jiný chirurgický zákrok pro myomy, embolizaci děložních tepen, magnetickou rezonancí řízený zaostřený ultrazvuk pro myomy, stejně jako ablaci endometria pro abnormální děložní krvácení během 6 měsíců před screeningovou návštěvou
4. Má vizuálně potvrzenou diagnózu endometriózy: detekce endometriotických lézí během laparoskopie nebo laparotomie (s patologickou diagnózou nebo bez ní) za posledních 10 let.
5. Má v anamnéze nebo v současné době trpí osteoporózou nebo jiným metabolickým onemocněním kostí, hyperparatyreózou, hyperprolaktinemií, hypertyreózou, mentální anorexií nebo nízkotraumatickou (ze stoje) nebo atraumatickou zlomeninou (povoleny jsou zlomeniny palce, prstu, lebky, obličeje a kotníku ). Anamnéza úspěšně léčené hyperparatyreózy, hyperprolaktinemie nebo hypertyreózy je povolena, pokud je hustota kostních minerálů pacienta v normálních mezích
6. Má v anamnéze užívání bisfosfonátů, kalcitoninu, kalcitriolu, ipriflavonu, teriparatidu, denosumabu nebo jakýchkoli jiných léků než přípravků obsahujících vápník a vitamín D k léčbě úbytku minerální hustoty kostí
7. Předpokládané použití systémových glukokortikoidů v perorální dávce ekvivalentní prednisonu vyšší než 5 mg každý druhý den během studie. Poznámka: topické, inhalační, intranazální, optické, oftalmologické, intraartikulární nebo intralezionální subkutánní jsou povoleny bez omezení
8. Gastrointestinální porucha ovlivňující absorpci nebo gastrointestinální motilitu

9. Má další kontraindikace k léčbě nízkými dávkami estradiolu a norethindron acetátu, včetně:

   1. Současná, známá, suspektní nebo anamnéza rakoviny prsu
   2. Současná, známá nebo suspektní hormonálně závislá neoplazie
   3. Vysoké riziko arteriální, žilní trombotické poruchy nebo tromboembolické poruchy

   i. ženy nad 35 let, které kouří, nebo ženy s nekontrolovanou hypertenzí

   d. Aktivní trombotické nebo tromboembolické onemocnění nebo anamnéza těchto stavů před návštěvou základního dne 1 nebo rizikové faktory pro takové stavy. Tyto podmínky zahrnují: i. hluboká žilní trombóza ii. plicní embolie iii. vaskulární onemocnění (např. cerebrovaskulární onemocnění, onemocnění koronárních tepen, onemocnění periferních cév) iv. dědičné nebo získané hyperkoagulopatie, známý nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu nebo jiné známé trombofilní poruchy, včetně trombogenních chlopenních nebo trombogenních srdečních onemocnění srdečního rytmu Leiden (například subakutní bakteriální endokarditida s chlopenním onemocněním nebo fibrilace síní) v. nekontrolovaná hypertenze vi. bolesti hlavy s fokálními neurologickými příznaky nebo migrénové bolesti hlavy s aurou, pokud jsou starší 35 let vii. Ženy se zvýšeným rizikem trombotických nebo tromboembolických příhod

   E. Známá anafylaktická reakce nebo angioedém nebo přecitlivělost na estradiol nebo norethindron acetát

   F. V současné době těhotná nebo kojící, nebo zamýšlí otěhotnět nebo darovat vajíčka během období studie nebo do 1 měsíce po ukončení studie

10. Má žloutenku nebo známou aktuální aktivní jaterní chorobu z jakékoli příčiny, včetně hepatitidy A (HAV IgM), hepatitidy B (HBsAg) nebo hepatitidy C (HCV Ab pozitivní, potvrzeno HCV RNA);
11. Má některou z následujících cervikálních patologií: cervikální neoplazie vysokého stupně, atypické glandulární buňky, atypické endocervikální buňky, atypické dlaždicové buňky upřednostňující vysoký stupeň. Je třeba poznamenat, že do studie mohou být zařazeni pacienti s atypickými dlaždicovými buňkami neurčeného významu a cervikální neoplazií nízkého stupně, pokud je testování vysoce rizikového lidského papilomaviru negativní nebo pokud je testování DNA na lidský papilomavirus 16 a 18 negativní.

12. Má některou z následujících klinických laboratorních abnormalit svědčících o poškození jater nebo žlučníku:

    1. Alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza > 2,0násobek horní hranice normálu (ULN) nebo bilirubin (celkový bilirubin) > 1,5 x ULN při klinickém laboratorním testování při návštěvě Screening 1 nebo Screening 2 (nebo > 2,0 x ULN, pokud je sekundární po Gilbertovi syndrom nebo vzorec konzistentní s Gilbertovým syndromem);
    2. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 60 ml/min/m2 pomocí metody Modification of Diet in Renal Disease

13. Má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

    1. Předchozí anamnéza infarktu myokardu
    2. Historie anginy pectoris
    3. Městnavé srdeční selhání v anamnéze
    4. Anamnéza klinicky významných komorových arytmií, jako je komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes, nebo srdeční blok druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez nasazeného permanentního kardiostimulátoru nebo neléčená supraventrikulární tachykardie (srdeční frekvence ≥ 120 tepů za minutu)
    5. QT interval podle Fridericia korekčního vzorce (QTcF) > 470 ms
    6. Hypotenze indikovaná systolickým krevním tlakem < 84 milimetrů rtuťového sloupce (mmHg) při 2 opakováních měření s odstupem nejméně 15 minut nebo léčená probíhající symptomatická ortostatická hypotenze s poklesem systolického krevního tlaku > 20 mmHg jednu minutu nebo déle po zaujmutí vzpřímené polohy.
    7. Nekontrolovaná hypertenze, jak je indikována systolickým krevním tlakem > 160 mmHg při 2 opakováních, měřením s odstupem nejméně 15 minut nebo diastolickým krevním tlakem > 100 mmHg při jakékoli screeningové návštěvě nebo při vstupní návštěvě 1. dne.
    8. Bradykardie indikovaná srdeční frekvencí < 45 tepů za minutu na screeningovém elektrokardiogramu.
14. Během 1 měsíce před screeningovou návštěvou byl účastníkem studie zkoumaného léku nebo zařízení.

15. Má v anamnéze klinicky významné stavy včetně, ale bez omezení na:

    1. Neléčená dysfunkce štítné žlázy nebo hmatná abnormalita štítné žlázy (nevylučují se pacienti s adekvátně léčenou hypotyreózou, kteří jsou stabilní na medikaci).
    2. Malignita v anamnéze za posledních 5 let nebo probíhající malignita jiná než kurativní léčená nemelanomová rakovina kůže nebo chirurgicky vyléčený melanom in situ stadia 0
16. Jakákoli současná psychiatrická porucha, která by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru narušila schopnost pacienta účastnit se studie nebo by narušila interpretaci jeho údajů. Pacienti s těžkou depresí, posttraumatickou stresovou poruchou, bipolární poruchou, schizofrenií nebo jinými psychotickými poruchami na základě kritérií Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch-5, kteří byli nestabilní na základě úsudku zkoušejícího nebo odborníka na duševní zdraví nebo jejichž psychiatrický lék režim se změnil během 3 měsíců před screeningem nebo se očekává, že se během studie změní, by neměli být zařazeni. má kontraindikaci nebo anamnézu citlivosti na kteroukoli studovanou léčbu nebo její složky; nebo má v anamnéze lékovou nebo jinou alergii, která podle názoru zkoušejícího nebo lékaře kontraindikuje účast ve studii
17. Má předchozí (do 1 roku od screeningu 1 návštěvy) nebo současnou anamnézu poruchy závislosti na drogách nebo alkoholu podle Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch V (všichni pacienti musí být dotazováni na jejich užívání drog a alkoholu, a to by mělo být zdokumentováno v elektronický formulář pro hlášení případu)
18. Účastnil se předchozí klinické studie, která zahrnovala použití přípravku Relugolix, nebo tuto léčbu podstoupil do 3 měsíců od studie.
19. Je přímým rodinným příslušníkem, zaměstnancem studijního pracoviště nebo je v závislém vztahu se zaměstnancem studijního pracoviště, který se podílí na provádění této studie (např. manžel, rodič, dítě nebo sourozenec)
20. Je nevhodné pro účast v této studii z jiných důvodů, které určí zkoušející, dílčí zkoušející nebo lékařský monitor.