Miomectomia Cirúrgica Seguida por Oral Myfembree Versus Standard of Care Trial (SOUL) (SOUL)

Critério de inclusão:

• Critérios de inclusão (todos os critérios de inclusão devem ter sido atendidos antes da randomização, a menos que especificado de outra forma):

  1. Assinou e datou voluntariamente o formulário de consentimento informado antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo
  2. Mulher na pré-menopausa com idade igual ou superior a 18 anos no dia da assinatura do termo de consentimento informado
  3. Tem diagnóstico de miomas uterinos confirmado por ultrassonografia pélvica (transvaginal e/ou transabdominal) realizada durante o período de triagem.

  4. Tem pelo menos um ou mais dos seguintes sintomas:

     1. Menstruações abundantes definidas como pontuação PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart) ≥ 120
     2. Dor pélvica durante a menstruação medida em NRS (Numeric Pain Rating Scale) ≥ 4 na linha de base
     3. Sintomas moderadamente graves relacionados a miomas (uma pontuação ≥ 25 na subescala de gravidade dos sintomas de qualidade de vida de UF de miomas uterinos)
  5. Tem um teste de gravidez de urina negativo nas consultas clínicas de triagem, linha de base e intervalo

  6. Concorda em usar duas formas de contracepção não hormonal (contracepção dupla) consistentemente durante o período de triagem e o período de tratamento randomizado. Estes podem incluir: diafragma, capuz cervical, espermicidas, preservativos masculinos e femininos, DIU de cobre (dispositivo intra-uterino) e esponja. Cada um deles será explicado detalhadamente para os participantes. No entanto, a paciente não é obrigada a usar contracepção dupla se ela:

     1. Tem parceiro(s) sexual(is) que foi vasectomizado pelo menos 6 meses antes do período de triagem.
     2. Teve uma oclusão tubária bilateral (incluindo métodos de ligadura e bloqueio como Essure™), pelo menos 4 meses antes da primeira consulta de triagem (pacientes com Essure™ devem ter confirmação prévia de oclusão tubária por histerossalpingografia);
     3. Não é sexualmente ativa com homens; relação(ões) sexual(is) periódica(s) com homens requer o uso de contracepção não hormonal dupla conforme observado acima; ou
     4. Pratica a abstinência total de relações sexuais como estilo de vida preferido; a abstinência periódica não é aceitável.
  7. Tem uma biópsia endometrial (aspiração), se clinicamente indicada, realizada durante o período de triagem, com resultados que não mostram nenhuma patologia endometrial clinicamente significativa (hiperplasia, endometrite ou câncer endometrial).
  8. Se ≥ 40 anos de idade no momento da consulta do dia 1 da linha de base, tem uma mamografia normal (relatório de imagem da mama e categoria de sistema de dados 1 a 3 ou equivalente) durante o período de triagem ou dentro de 12 meses antes do período de triagem.

Critério de exclusão:

1. Tem ultrassonografia transvaginal e/ou transabdominal durante o período de triagem demonstrando patologia diferente de miomas uterinos que podem ser responsáveis ​​ou contribuir para o sangramento menstrual intenso da paciente, como pólipos uterinos ou cervicais >1,0 cm, cisto ovariano simples grande >4,0 cm, endometrioma (s) ou qualquer outro distúrbio ginecológico clinicamente significativo determinado pelo investigador que exija avaliação e/ou tratamento adicional.

   Nota: contraste salino ou gel não é necessário rotineiramente. O uso desse contraste é necessário apenas quando o endométrio não pode ser avaliado ou quando há achados ambíguos e potencialmente excludentes na ultrassonografia transvaginal e/ou transabdominal (por exemplo, suspeita de massas intrauterinas, achados endometriais duvidosos, etc.)

2. Tem sangramento vaginal inexplicável fora do ciclo menstrual regular da paciente
3. Passou por ablação por radiofrequência laparoscópica guiada por ultrassom ou qualquer outro procedimento cirúrgico para miomas, embolização da artéria uterina, ultrassom focalizado guiado por ressonância magnética para miomas, bem como ablação endometrial para sangramento uterino anormal dentro de 6 meses antes da consulta de triagem
4. Tem diagnóstico de endometriose confirmado visualmente: detecção de lesões endometrióticas durante laparoscopia ou laparotomia (com ou sem diagnóstico patológico) nos últimos 10 anos.
5. Tem histórico ou tem atualmente osteoporose ou outra doença óssea metabólica, hiperparatireoidismo, hiperprolactinemia, hipertireoidismo, anorexia nervosa ou fratura traumática baixa (da posição em pé) ou atraumática (fraturas de dedo do pé, dedos, crânio, face e tornozelo são permitidas ). Uma história de hiperparatireoidismo, hiperprolactinemia ou hipertireoidismo tratados com sucesso é permitida se a densidade mineral óssea do paciente estiver dentro dos limites normais
6. Tem histórico de uso de bisfosfonatos, calcitonina, calcitriol, ipriflavona, teriparatida, denosumabe ou qualquer outro medicamento além de preparações de cálcio e vitamina D para tratar a perda de densidade mineral óssea
7. Uso antecipado de glicocorticóides sistêmicos em uma dose oral equivalente à prednisona de mais de 5 mg em dias alternados durante o estudo. Observação: tópicos, inalados, intranasais, ópticos, oftálmicos, intra-articulares ou subcutâneos intralesionais são permitidos sem restrição
8. Distúrbio gastrointestinal que afeta a absorção ou a motilidade gastrointestinal

9. Tem alguma contra-indicação adicional ao tratamento com estradiol de baixa dose e acetato de noretindrona, incluindo:

   1. Câncer de mama atual, conhecido, suspeito ou histórico
   2. Neoplasia dependente de hormônio atual, conhecida ou suspeita
   3. Alto risco de doença trombótica arterial, venosa ou doença tromboembólica

   eu. mulheres com mais de 35 anos de idade que fumam ou mulheres com hipertensão não controlada

   d. Doença trombótica ou tromboembólica ativa ou história dessas condições antes da consulta do dia 1 da linha de base ou fatores de risco para tais condições. Essas condições incluem: i. trombose venosa profunda ii. embolia pulmonar iii. doença vascular (por exemplo, doença cerebrovascular, doença arterial coronariana, doença vascular periférica) iv. hipercoagulopatias hereditárias ou adquiridas, deficiência conhecida de proteína C, proteína S ou antitrombina, ou outros distúrbios trombofílicos conhecidos, incluindo doenças valvares trombogênicas do fator V de Leiden ou doenças do ritmo trombogênico do coração (por exemplo, endocardite bacteriana subaguda com doença valvular ou fibrilação atrial) v. hipertensão não controlada vi. dores de cabeça com sintomas neurológicos focais ou dores de cabeça de enxaqueca com aura se tiver mais de 35 anos de idade vii. Mulheres com risco aumentado de eventos trombóticos ou tromboembólicos

   e. Reação anafilática conhecida ou angioedema ou hipersensibilidade ao estradiol ou acetato de noretindrona

   f. Atualmente grávida ou amamentando, ou pretende engravidar ou doar óvulos durante o período do estudo ou dentro de 1 mês após o final do estudo

10. Tem icterícia ou doença hepática ativa conhecida de qualquer causa, incluindo hepatite A (HAV IgM), hepatite B (HBsAg) ou hepatite C (HCV Ab positivo, confirmado por HCV RNA);
11. Tem alguma das seguintes patologias cervicais: neoplasia cervical de alto grau, células glandulares atípicas, células endocervicais atípicas, células escamosas atípicas favorecendo alto grau. É importante ressaltar que pacientes com células escamosas atípicas de significado indeterminado e neoplasia cervical de baixo grau podem ser incluídos no estudo se o teste de vírus do papiloma humano de alto risco for negativo ou se o teste de DNA para vírus do papiloma humano 16 e 18 for negativo

12. Tem alguma das seguintes anormalidades laboratoriais clínicas indicando comprometimento hepático ou da vesícula biliar:

    1. Alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase > 2,0 vezes o limite superior do normal (LSN), ou bilirrubina (bilirrubina total) > 1,5 x LSN em testes laboratoriais clínicos na visita de Triagem 1 ou Triagem 2 (ou > 2,0 x LSN se secundário a Gilbert síndrome ou padrão compatível com a síndrome de Gilbert);
    2. Taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/m2 usando o método Modificação da Dieta na Doença Renal

13. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

    1. História prévia de infarto do miocárdio
    2. História de angina
    3. História de insuficiência cardíaca congestiva
    4. História de arritmias ventriculares clinicamente significativas, como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsade de pointes, ou bloqueio cardíaco Mobitz II de segundo grau ou terceiro grau sem marca-passo permanente ou taquicardia supraventricular não tratada (frequência cardíaca ≥ 120 batimentos por minuto)
    5. Intervalo QT pela fórmula de correção de Fridericia (QTcF) de > 470 ms
    6. Hipotensão, conforme indicado pela pressão arterial sistólica < 84 milímetros de mercúrio (mmHg) em 2 medições repetidas com pelo menos 15 minutos de intervalo ou hipotensão ortostática sintomática contínua tratada com diminuição > 20 mmHg na pressão arterial sistólica um minuto ou mais após assumir uma posição vertical.
    7. Hipertensão não controlada, conforme indicado por pressão arterial sistólica > 160 mmHg em 2 medidas repetidas com pelo menos 15 minutos de intervalo ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg em qualquer visita de triagem ou na visita inicial do Dia 1.
    8. Bradicardia indicada por frequência cardíaca < 45 batimentos por minuto no eletrocardiograma de triagem.
14. Participou de um estudo de medicamento ou dispositivo experimental no período de 1 mês anterior à visita de triagem.

15. Tem um histórico de condição(ões) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não limitado a:

    1. Disfunção tireoidiana não tratada ou anormalidade palpável da tireoide (pacientes com hipotireoidismo adequadamente tratado e estáveis ​​com medicação não são excluídos).
    2. História de malignidade nos últimos 5 anos ou malignidade em curso, exceto câncer de pele não melanoma tratado curativamente ou melanoma in situ estágio 0 curado cirurgicamente
16. Qualquer transtorno psiquiátrico atual que, na opinião do investigador ou monitor médico, prejudique a capacidade do paciente de participar do estudo ou prejudique a interpretação de seus dados. Pacientes com depressão maior, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno bipolar, esquizofrenia ou outros transtornos psicóticos, com base nos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais-5, que foram instáveis ​​com base no julgamento do investigador ou profissional de saúde mental ou cuja droga psiquiátrica regime mudou durante os 3 meses anteriores à triagem ou é esperado que mude durante o estudo não deve ser inscrito. Tem contra-indicação ou histórico de sensibilidade a qualquer um dos tratamentos do estudo ou seus componentes; ou tem histórico de alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do monitor médico, contraindica a participação no estudo
17. Tem um histórico anterior (dentro de 1 ano da visita de Triagem 1) ou atual de transtorno de abuso de drogas ou álcool de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais V (todos os pacientes devem ser questionados sobre seu uso de drogas e álcool, e isso deve ser documentado em o formulário eletrônico de relato de caso)
18. Participou de um estudo clínico anterior que incluiu o uso de Relugolix ou recebeu este tratamento até 3 meses após o estudo.
19. É um membro imediato da família, funcionário do centro de estudo ou está em um relacionamento de dependência com um funcionário do centro de estudo que está envolvido na condução deste estudo (por exemplo, cônjuge, pai, filho ou irmão)
20. É inadequado para participação neste estudo por outros motivos, conforme determinado pelo investigador, sub-investigador ou monitor médico.