Miomectomia chirurgica seguita da orale Myfembree Versus Standard of Care Trial (SOUL) (SOUL)

Criterio di inclusione:

• Criteri di inclusione (tutti i criteri di inclusione devono essere stati soddisfatti prima della randomizzazione se non diversamente specificato):

  1. Ha volontariamente firmato e datato il modulo di consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio
  2. Donna in premenopausa di età pari o superiore a 18 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato
  3. Ha una diagnosi di fibromi uterini confermata da un'ecografia pelvica (transvaginale e/o transaddominale) eseguita durante il periodo di screening.

  4. Presenta almeno uno o più dei seguenti sintomi:

     1. Mestruazioni abbondanti definite come punteggio PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart) ≥ 120
     2. Dolore pelvico durante le mestruazioni misurato su NRS (Numeric Pain Rating Scale) ≥ 4 al basale
     3. Sintomi moderatamente gravi correlati al fibroma (un punteggio ≥ 25 nella sottoscala di gravità dei sintomi della qualità della vita del fibroma uterino UF)
  5. Ha un test di gravidanza sulle urine negativo alle visite cliniche di screening, di riferimento e di intervallo

  6. Accetta di utilizzare costantemente due forme di contraccezione non ormonale (doppia contraccezione) durante il periodo di screening e il periodo di trattamento randomizzato. Questi possono includere: diaframma, cappuccio cervicale, spermicidi, preservativi maschili e femminili, IUD di rame (dispositivo intrauterino) e spugna. Ognuno sarà spiegato in dettaglio per i partecipanti. Tuttavia, la paziente non è tenuta a utilizzare la doppia contraccezione se:

     1. Ha uno o più partner sessuali che sono stati vasectomizzati almeno 6 mesi prima del periodo di screening.
     2. Aveva un'occlusione tubarica bilaterale (inclusi metodi di legatura e blocco come Essure™), almeno 4 mesi prima della prima visita di screening (i pazienti con Essure™ devono avere una conferma preventiva dell'occlusione tubarica mediante isterosalpingogramma);
     3. Non è sessualmente attivo con gli uomini; i rapporti sessuali periodici con uomini richiedono l'uso della doppia contraccezione non ormonale come indicato sopra; o
     4. Pratica l'astinenza totale dai rapporti sessuali come suo stile di vita preferito; l'astinenza periodica non è accettabile.
  7. Ha una biopsia endometriale (aspirazione), se clinicamente indicata, eseguita durante il periodo di screening, con risultati che non mostrano alcuna patologia endometriale clinicamente significativa (iperplasia, endometrite o cancro dell'endometrio).
  8. Se ≥ 40 anni di età al momento della visita al giorno 1 di riferimento, ha una mammografia normale (Breast Imaging Reporting and Data System categoria da 1 a 3 o equivalente) durante il periodo di screening o entro 12 mesi prima del periodo di screening.

Criteri di esclusione:

1. Ha un'ecografia transvaginale e/o transaddominale durante il periodo di screening che dimostra una patologia diversa dai fibromi uterini che potrebbe essere responsabile o contribuire al sanguinamento mestruale abbondante della paziente, come polipi uterini o cervicali >1,0 cm, grande cisti ovarica semplice >4,0 cm, endometrioma (s), o qualsiasi altro disturbo ginecologico clinicamente significativo determinato dallo sperimentatore per richiedere ulteriore valutazione e/o trattamento.

   Nota: il contrasto salino o in gel non è richiesto di routine. L'uso di tale mezzo di contrasto è richiesto solo quando l'endometrio non può essere valutato o quando vi sono reperti ambigui e potenzialmente escludenti all'ecografia transvaginale e/o transaddominale (ad esempio, sospette masse intrauterine, reperti endometriali equivoci, ecc.)

2. Ha un sanguinamento vaginale inspiegabile al di fuori del normale ciclo mestruale della paziente
3. Ha subito ablazione laparoscopica con radiofrequenza ecoguidata o qualsiasi altra procedura chirurgica per fibromi, embolizzazione dell'arteria uterina, ultrasuoni focalizzati guidati da risonanza magnetica per fibromi, nonché ablazione endometriale per sanguinamento uterino anomalo nei 6 mesi precedenti la visita di screening
4. Ha una diagnosi di endometriosi confermata visivamente: rilevamento di lesioni endometriosiche durante laparoscopia o laparotomia (con o senza diagnosi patologica) negli ultimi 10 anni.
5. Ha una storia o ha attualmente osteoporosi o altre malattie metaboliche ossee, iperparatiroidismo, iperprolattinemia, ipertiroidismo, anoressia nervosa o frattura traumatica bassa (dalla posizione eretta) o atraumatica (fratture delle dita dei piedi, delle dita, del cranio, del viso e della caviglia sono consentite ). È consentita una storia di iperparatiroidismo, iperprolattinemia o ipertiroidismo trattati con successo se la densità minerale ossea del paziente rientra nei limiti normali
6. Ha una storia di uso di bifosfonati, calcitonina, calcitriolo, ipriflavone, teriparatide, denosumab o qualsiasi farmaco diverso dai preparati di calcio e vitamina D per trattare la perdita di densità minerale ossea
7. Uso previsto di glucocorticoidi sistemici a una dose orale di prednisone equivalente superiore a 5 mg a giorni alterni durante lo studio. Nota: l'applicazione topica, inalatoria, intranasale, ottica, oftalmica, intraarticolare o intralesionale sottocutanea è consentita senza restrizioni
8. Disturbi gastrointestinali che influenzano l'assorbimento o la motilità gastrointestinale

9. Presenta controindicazioni aggiuntive al trattamento con estradiolo a basso dosaggio e noretindrone acetato, tra cui:

   1. Attuale, noto, sospetto o storia di cancro al seno
   2. Neoplasia ormono-dipendente in corso, nota o sospetta
   3. Alto rischio di disturbi trombotici arteriosi, venosi o disturbi tromboembolici

   io. donne di età superiore ai 35 anni che fumano o donne con ipertensione incontrollata

   d. Malattia trombotica o tromboembolica attiva o anamnesi di queste condizioni prima della visita al giorno 1 di riferimento o fattori di rischio per tali condizioni. Queste condizioni includono: i. trombosi venosa profonda ii. embolia polmonare iii. malattia vascolare (ad esempio, malattia cerebrovascolare, malattia coronarica, malattia vascolare periferica) iv. ipercoagulopatie ereditarie o acquisite, carenza nota di proteina C, proteina S o antitrombina, o altri disordini trombofilici noti, tra cui malattie trombogeniche valvolari o del ritmo trombogenico del fattore V di Leiden (ad esempio, endocardite batterica subacuta con malattia valvolare o fibrillazione atriale) v. ipertensione incontrollata vi. mal di testa con sintomi neurologici focali o emicrania con aura se di età superiore ai 35 anni vii. Donne ad aumentato rischio di eventi trombotici o tromboembolici

   e. Reazione anafilattica nota o angioedema o ipersensibilità all'estradiolo o al noretindrone acetato

   f. Attualmente incinta o in allattamento, o intende iniziare una gravidanza o donare ovuli durante il periodo di studio o entro 1 mese dopo la fine dello studio

10. Ha ittero o malattia epatica attiva in corso nota da qualsiasi causa, inclusa l'epatite A (HAV IgM), l'epatite B (HBsAg) o l'epatite C (HCV Ab positivo, confermato da HCV RNA);
11. Ha una delle seguenti patologie cervicali: neoplasia cervicale di alto grado, cellule ghiandolari atipiche, cellule endocervicali atipiche, cellule squamose atipiche che favoriscono l'alto grado. Da notare che i pazienti con cellule squamose atipiche di significato indeterminato e neoplasia cervicale di basso grado possono essere inclusi nello studio se il test del virus del papilloma umano ad alto rischio è negativo o se il test del DNA per il test del DNA del papilloma virus umano 16 e 18 è negativo

12. Ha una qualsiasi delle seguenti anomalie cliniche di laboratorio che indicano compromissione epatica o della cistifellea:

    1. Alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi > 2,0 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina (bilirubina totale) > 1,5 x ULN nei test clinici di laboratorio alla visita di Screening 1 o Screening 2 (o > 2,0 x ULN se secondaria a Gilbert sindrome o pattern coerente con la sindrome di Gilbert);
    2. Tasso di filtrazione glomerulare stimato < 60 mL/min/m2 utilizzando il metodo Modification of Diet in Renal Disease

13. Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa, tra cui:

    1. Storia precedente di infarto del miocardio
    2. Storia dell'angina
    3. Storia di insufficienza cardiaca congestizia
    4. Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta o blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente o tachicardia sopraventricolare non trattata (frequenza cardiaca ≥ 120 battiti al minuto)
    5. Intervallo QT secondo la formula di correzione di Fridericia (QTcF) > 470 msec
    6. Ipotensione, come indicato dalla pressione arteriosa sistolica < 84 millimetri di mercurio (mmHg) su 2 misurazioni ripetute ad almeno 15 minuti di distanza o ipotensione ortostatica sintomatica in corso trattata con diminuzione della pressione arteriosa sistolica > 20 mmHg un minuto o più dopo aver assunto una posizione eretta.
    7. Ipertensione non controllata, come indicato da pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg su 2 misurazioni ripetute ad almeno 15 minuti di distanza o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg a qualsiasi visita di screening o alla visita di riferimento del giorno 1.
    8. Bradicardia come indicato da una frequenza cardiaca di <45 battiti al minuto sull'elettrocardiogramma di screening.
14. Ha partecipato a uno studio sperimentale su farmaci o dispositivi entro 1 mese prima della visita di screening.

15. Ha una storia di condizioni clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

    1. Disfunzione tiroidea non trattata o anomalia tiroidea palpabile (non sono esclusi i pazienti con ipotiroidismo adeguatamente trattato che sono stabili con i farmaci).
    2. Storia di tumore maligno negli ultimi 5 anni o tumore maligno in corso diverso dal cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo o dal melanoma in situ di stadio 0 curato chirurgicamente
16. Qualsiasi disturbo psichiatrico attuale che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, comprometterebbe la capacità del paziente di partecipare allo studio o comprometterebbe l'interpretazione dei suoi dati. Pazienti con depressione maggiore, disturbo da stress post-traumatico, disturbo bipolare, schizofrenia o altri disturbi psicotici, in base ai criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali-5 che sono stati instabili in base al giudizio dello sperimentatore o del professionista della salute mentale o il cui farmaco psichiatrico il regime è cambiato durante i 3 mesi precedenti lo screening o è previsto che cambi durante lo studio non deve essere arruolato. Ha una controindicazione o una storia di sensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti in studio o dei suoi componenti; o ha una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, controindica la partecipazione allo studio
17. Ha una storia precedente (entro 1 anno dalla visita di screening 1) o attuale di disturbo da abuso di droghe o alcol secondo il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali V (tutti i pazienti devono essere interrogati sul loro uso di droghe e alcol, e questo dovrebbe essere documentato in il modulo elettronico di segnalazione del caso)
18. Ha partecipato a un precedente studio clinico che includeva l'uso di Relugolix o ha ricevuto questo trattamento entro 3 mesi dallo studio.
19. È un parente stretto, un dipendente del sito di studio o è in una relazione di dipendenza con un dipendente del sito di studio che è coinvolto nella conduzione di questo studio (ad esempio, coniuge, genitore, figlio o fratello)
20. Non è appropriato per la partecipazione a questo studio per altri motivi, come determinato dallo sperimentatore, dal sub-ricercatore o dal supervisore medico.