Miomectomía quirúrgica seguida de Myfembree oral versus ensayo estándar de atención (SOUL) (SOUL)

Criterios de inclusión:

• Criterios de inclusión (todos los criterios de inclusión deben haberse cumplido antes de la aleatorización a menos que se especifique lo contrario):

  1. Ha firmado y fechado voluntariamente el formulario de consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o estudio específico
  2. Mujer premenopáusica de 18 años o más el día de la firma del formulario de consentimiento informado
  3. Tiene un diagnóstico de fibromas uterinos que se confirma mediante una ecografía pélvica (transvaginal y/o transabdominal) realizada durante el período de selección.

  4. Tiene al menos uno o más de los siguientes síntomas:

     1. Menstruaciones abundantes definidas como PBAC (Cuadro de evaluación de sangrado pictórico) puntuación ≥ 120
     2. Dolor pélvico durante la menstruación medido en NRS (Escala de calificación numérica del dolor) ≥ 4 al inicio
     3. Síntomas relacionados con fibromas moderadamente graves (una puntuación ≥ 25 en la subescala de gravedad de los síntomas de calidad de vida de UF de fibromas uterinos)
  5. Tiene una prueba de embarazo en orina negativa en las visitas clínicas de detección, de referencia y de intervalo

  6. Está de acuerdo en usar dos formas de anticoncepción no hormonal (anticoncepción dual) consistentemente durante el período de selección y el período de tratamiento aleatorio. Estos pueden incluir: diafragma, capuchón cervical, espermicidas, condones masculinos y femeninos, DIU (dispositivo intrauterino) de cobre y esponja. Cada uno será explicado en detalle para los participantes. Sin embargo, no se requiere que la paciente use anticoncepción dual si ella:

     1. Tiene una(s) pareja(s) sexual(es) que fue(n) vasectomizada(s) al menos 6 meses antes del período de selección.
     2. Tuvo una oclusión tubárica bilateral (incluidos métodos de ligadura y bloqueo como Essure™), al menos 4 meses antes de la primera visita de selección (los pacientes con Essure™ deben tener confirmación previa de oclusión tubárica mediante histerosalpingografía);
     3. No es sexualmente activo con hombres; la(s) relación(es) sexual(es) periódica(s) con hombres requiere el uso de anticonceptivos duales no hormonales como se indicó anteriormente; o
     4. Practica la abstinencia total de las relaciones sexuales como estilo de vida preferido; la abstinencia periódica no es aceptable.
  7. Tiene una biopsia endometrial (aspiración), si está clínicamente indicada, realizada durante el período de selección, con resultados que no muestran patología endometrial clínicamente significativa (hiperplasia, endometritis o cáncer endometrial).
  8. Si tiene ≥ 40 años de edad en el momento de la visita del día 1 inicial, tiene una mamografía normal (categoría 1 a 3 del sistema de datos e informes de imágenes mamarias o equivalente) durante el período de selección o dentro de los 12 meses anteriores al período de selección.

Criterio de exclusión:

1. Tiene una ecografía transvaginal y/o transabdominal durante el período de selección que demuestra una patología distinta de los fibromas uterinos que podría ser responsable o contribuir al sangrado menstrual abundante de la paciente, como pólipos uterinos o cervicales >1,0 cm, quiste ovárico simple grande >4,0 cm, endometrioma (s), o cualquier otro trastorno ginecológico clínicamente significativo que el investigador determine que requiere evaluación y/o tratamiento adicionales.

   Nota: No se requiere de forma rutinaria contraste con solución salina o gel. El uso de dicho contraste es necesario solo cuando no se puede evaluar el endometrio o cuando hay hallazgos ambiguos y potencialmente excluyentes en la ecografía transvaginal y/o transabdominal (p. ej., sospecha de masas intrauterinas, hallazgos endometriales equívocos, etc.)

2. Tiene sangrado vaginal inexplicable fuera del ciclo menstrual regular de la paciente
3. Se ha sometido a ablación por radiofrecuencia laparoscópica guiada por ecografía o cualquier otro procedimiento quirúrgico para fibromas, embolización de la arteria uterina, ecografía enfocada guiada por resonancia magnética para fibromas, así como ablación endometrial por sangrado uterino anormal dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección
4. Tiene diagnóstico de endometriosis confirmado visualmente: detección de lesiones endometriósicas durante la laparoscopia o laparotomía (con o sin diagnóstico patológico) en los últimos 10 años.
5. Tiene antecedentes o actualmente tiene osteoporosis u otra enfermedad ósea metabólica, hiperparatiroidismo, hiperprolactinemia, hipertiroidismo, anorexia nerviosa o fractura traumática baja (desde la posición de pie) o atraumática (se permiten fracturas de dedos de los pies, dedos, cráneo, cara y tobillo) ). Se permite un historial de hiperparatiroidismo, hiperprolactinemia o hipertiroidismo tratados con éxito si la densidad mineral ósea del paciente está dentro de los límites normales.
6. Tiene antecedentes de uso de bisfosfonatos, calcitonina, calcitriol, ipriflavona, teriparatida, denosumab o cualquier otro medicamento que no sean preparados de calcio y vitamina D para tratar la pérdida de densidad mineral ósea
7. Uso anticipado de glucocorticoides sistémicos a una dosis oral equivalente a prednisona de más de 5 mg en días alternos durante el estudio. Nota: la vía subcutánea tópica, inhalada, intranasal, óptica, oftálmica, intraarticular o intralesional está permitida sin restricciones
8. Trastorno gastrointestinal que afecta la absorción o la motilidad gastrointestinal

9. Tiene alguna contraindicación adicional para el tratamiento con dosis bajas de estradiol y acetato de noretindrona, que incluye:

   1. Cáncer de mama actual, conocido, sospechado o con antecedentes
   2. Neoplasia dependiente de hormonas actual, conocida o sospechada
   3. Alto riesgo de trastorno trombótico arterial, venoso o trastorno tromboembólico

   i. mujeres mayores de 35 años que fuman o mujeres con hipertensión no controlada

   d. Enfermedad trombótica o tromboembólica activa o antecedentes de estas afecciones antes de la visita del día 1 inicial o factores de riesgo para dichas afecciones. Estas condiciones incluyen: i. trombosis venosa profunda ii. embolia pulmonar iii. enfermedad vascular (por ejemplo, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular periférica) iv. hipercoagulopatías hereditarias o adquiridas, deficiencia conocida de proteína C, proteína S o antitrombina, u otros trastornos de trombofilia conocidos, incluido el factor V Leiden valvular trombogénico o enfermedades del ritmo trombogénico del corazón (por ejemplo, endocarditis bacteriana subaguda con enfermedad valvular o fibrilación auricular) v. hipertensión no controlada vi. cefaleas con síntomas neurológicos focales o cefaleas migrañosas con aura si es mayor de 35 años vii. Mujeres con mayor riesgo de eventos trombóticos o tromboembólicos

   mi. Reacción anafiláctica conocida o angioedema o hipersensibilidad al estradiol o al acetato de noretindrona

   F. Actualmente embarazada o en período de lactancia, o tiene la intención de quedar embarazada o donar óvulos durante el período de estudio o dentro de 1 mes después de la finalización del estudio

10. Tiene ictericia o enfermedad hepática activa conocida por cualquier causa, incluida la hepatitis A (HAV IgM), hepatitis B (HBsAg) o hepatitis C (HCV Ab positivo, confirmado por HCV RNA);
11. Tiene alguna de las siguientes patologías cervicales: neoplasia cervical de alto grado, células glandulares atípicas, células endocervicales atípicas, favoreciendo células escamosas atípicas de alto grado. Cabe destacar que los pacientes con células escamosas atípicas de importancia indeterminada y neoplasia cervical de bajo grado pueden incluirse en el estudio si la prueba del virus del papiloma humano de alto riesgo es negativa o si la prueba de ADN para el virus del papiloma humano 16 y 18 es negativa.

12. Tiene alguna de las siguientes anomalías de laboratorio clínico que indican insuficiencia hepática o de la vesícula biliar:

    1. Alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa > 2,0 veces el límite superior de lo normal (LSN), o bilirrubina (bilirrubina total) > 1,5 x ULN en pruebas de laboratorio clínico en la visita de selección 1 o 2 (o > 2,0 x ULN si es secundario a Gilbert síndrome o patrón compatible con el síndrome de Gilbert);
    2. Tasa de filtración glomerular estimada < 60 ml/min/m2 mediante el método Modification of Diet in Renal Disease

13. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

    1. Antecedentes previos de infarto de miocardio
    2. Historia de la angina
    3. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva
    4. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas, como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsade de pointes, o bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado Mobitz II sin un marcapasos permanente colocado o taquicardia supraventricular no tratada (frecuencia cardíaca ≥ 120 latidos por minuto)
    5. Intervalo QT por la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) de > 470 mseg
    6. Hipotensión, indicada por presión arterial sistólica < 84 milímetros de mercurio (mmHg) en 2 medidas repetidas con al menos 15 minutos de diferencia o hipotensión ortostática sintomática tratada en curso con una disminución de > 20 mmHg en la presión arterial sistólica un minuto o más después de adoptar una posición erguida.
    7. Hipertensión no controlada, indicada por presión arterial sistólica > 160 mmHg en 2 medidas repetidas con al menos 15 minutos de diferencia o presión arterial diastólica > 100 mmHg en cualquier visita de selección o en la visita del día 1 inicial.
    8. Bradicardia según lo indicado por una frecuencia cardíaca de < 45 latidos por minuto en el electrocardiograma de detección.
14. Ha participado en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro del mes anterior a la visita de selección.

15. Tiene un historial de condiciones clínicamente significativas que incluyen, pero no se limitan a:

    1. Disfunción tiroidea no tratada o anomalía tiroidea palpable (no se excluyen los pacientes con hipotiroidismo tratado adecuadamente que están estables con la medicación).
    2. Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años o malignidad en curso que no sea cáncer de piel no melanoma tratado curativamente o melanoma in situ en estadio 0 curado quirúrgicamente
16. Cualquier trastorno psiquiátrico actual que, en opinión del investigador o del monitor médico, afecte la capacidad del paciente para participar en el estudio o perjudique la interpretación de sus datos. Pacientes con depresión mayor, trastorno de estrés postraumático, trastorno bipolar, esquizofrenia u otros trastornos psicóticos, según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales-5 que han sido inestables según el criterio del investigador o del profesional de la salud mental o cuyo fármaco psiquiátrico el régimen ha cambiado durante los 3 meses anteriores a la selección o se espera que cambie durante el estudio no debe inscribirse. Tiene una contraindicación o antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los tratamientos del estudio o componentes de los mismos; o tiene antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o monitor médico, contraindique la participación en el estudio
17. Tiene antecedentes previos (dentro de 1 año de la visita de selección 1) o antecedentes actuales de trastorno por abuso de drogas o alcohol de acuerdo con el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales V (todos los pacientes deben ser interrogados sobre su consumo de drogas y alcohol, y esto debe documentarse en el formulario de informe de caso electrónico)
18. Ha participado en un estudio clínico previo que incluyó el uso de Relugolix o ha recibido este tratamiento dentro de los 3 meses posteriores al estudio.
19. Es un miembro de la familia inmediata, un empleado del sitio de estudio o tiene una relación de dependencia con un empleado del sitio de estudio que participa en la realización de este estudio (p. ej., cónyuge, padre, hijo o hermano)
20. Es inapropiado para participar en este estudio por otras razones, según lo determine el investigador, el subinvestigador o el monitor médico.