NITRATE-OCT-CIN (dílčí studie NITRATE-OCT) (NIT-OCT-CIN)

Nefropatie vyvolaná kontrastem (CIN) označuje formu akutního poškození ledvin (AKI), ke které dochází po parenterálním podání radiokontrastní látky v nepřítomnosti jiných identifikovatelných příčin. Je to třetí nejčastější příčina renálního selhání získaného v nemocnici, po snížené renální perfuzi a užívání nefrotoxických léků. Obecně je definována jako zvýšení koncentrace sérového kreatininu o 44 mol/l (0,5 mg/dl) nebo o 25 % nad výchozí hodnotu během 48 hodin po podání kontrastní látky. Více než 70 let po prvním popisu fatálního poškození funkce ledvin po použití rentgenových kontrastních látek představuje CIN stále hlavní a dosud neřešený klinický problém, protože tato potenciální komplikace je spojena s prodlouženou hospitalizací, vyššími náklady na hospitalizaci a výrazné zvýšení nemocnosti a úmrtnosti.

Data naznačují, že CIN je způsobena akutní tubulární dysfunkcí, avšak mechanismy, které jsou základem takové akutní tubulární dysfunkce v kontextu CIN, jsou spíše špatně pochopeny. Akutní tubulární dysfunkce pozorovaná u CIN je obecně méně závažná a má tendenci se zotavovat rychleji ve srovnání s jinými formami akutní tubulární nekrózy. Předchozí studie naznačovaly, že CIN může být způsobena buď renální vazokonstrikcí vedoucí k medulární hypoxémii, nebo přímým cytotoxickým poškozením způsobeným kontrastními látkami. Je známo, že oba mechanismy snižují syntézu oxidu dusnatého (NO), a proto mohou přispívat k poškození ledvin. Důležité je, že studie na zvířecích modelech kontrastem indukované nefropatie naznačily, že snížené hladiny NO přispívají k tomuto poškození ledvin. Nahrazení tohoto „ztraceného“ NO tedy představuje přístup, který může nabídnout terapeutický přínos.

Pacienti s chronickým selháním ledvin, diabetes mellitus a srdečním selháním mají všichni společný fenotyp snížené biologické dostupnosti NO a je možné, že tento stav odpovídá za jejich zvýšenou náchylnost k rozvoji nefrotoxicity kontrastních látek. Bylo použito několik přístupů ve snaze obnovit biologickou dostupnost NO, aby se zabránilo rozvoji CIN. N-acetylcystein byl v tomto ohledu nejstudovanější a nejslibnější sloučenina. Navrhovaným mechanismem účinku N-acetylcysteinu je stimulace NO syntázy a zvýšená produkce NO. Avšak u pacientů s již narušenou biologickou dostupností NO částečně v důsledku dysfunkce drah NO syntázy nemusí aktivace NO syntázy generovat dostatečné množství pro ochranu ledvin.

Potenciální řešení pro zvýšení endogenních hladin NO spočívá v chemické redukci anorganických dusitanů (NO2-) na NO. Po několik desetiletí byl NO2- považován především za oxidační produkt metabolismu NO a možná za škodlivou látku s pověstnými karcinogenními vlastnostmi. Důkazy však naznačují, že NO2-, který je hojný v krvi a tkáních, představuje významný stabilní intravaskulární endokrinní rezervoár a tkáňovou zásobní formu NO, která má řadu příznivých účinků. NO odvozený od NO2 skutečně chrání před ischemickým/reperfuzním poškozením myokardu v preklinických modelech, chrání před experimentálně indukovanou endoteliální dysfunkcí a zeslabuje reaktivitu krevních destiček u zdravých dobrovolníků a zlepšuje endoteliální funkci u hypertenzních pacientů s endoteliální dysfunkcí. Kromě toho, co je pro tento projekt specifické, se ukázalo, že NO odvozený od NO2 je renoprotektivní v preklinických modelech poškození ledvin. Protože požití dietního anorganického dusičnanu (NO3-) zvyšuje endogenní hladiny NO, výzkumníci naznačují, že potenciální terapeutický přínos by mohl být odvozen z použití dietního NO3- v prevenci CIN.

Neexistují žádné údaje hodnotící vliv léčby anorganickými dusitany/nitráty na CIN u pacientů podstupujících PCI. V jedné malé studii však byla postprocedurální funkce ledvin srovnávána mezi 112 pacienty, kteří dostávali organické nitráty před koronární intervencí, a 87 pacienty, kteří je nedostávali. Základní charakteristiky byly mezi oběma skupinami podobné. Celkově 43 (21,6 %) u pacientů se po PCI vyvinula CIN. Z pacientů, kteří dostávali organické nitráty, se u 15,2 % rozvinulo poškození ledvin ve srovnání s 29,9 % u pacientů, kteří je nedostávali (poměr pravděpodobnosti [OR] = 0,42, 95% interval spolehlivosti [CI] 0,21–0,84, P = 0,014). Multivariační logistická regresní analýza prokázala, že užívání nitrátů nezávisle korelovalo se snížením rozvoje kontrastní nefropatie (OR = 0,334, 95% CI 0,157-0,709, P = 0,004). Důležité je, že tato studie používala jednorázovou dávku organického dusičnanu, částečně je pravděpodobné, že tento přístup byl zvolen kvůli velkým komplikacím s organickými dusičnany v souvislosti s rozvojem tolerance. Ve skutečnosti je to právě tato charakteristika těchto léků, která hluboce omezuje jejich klinickou použitelnost. Anorganický dietní dusičnan je naproti tomu v tomto ohledu lepší v tom, že neexistuje žádný důkaz tolerance při dlouhodobém podávání a má mnohem delší poločas (~8 hodin) na rozdíl od minut s organickými dusičnany. Výzkumníci proto navrhují vyhodnotit účinky dietního podávání NO3 na výskyt CIN u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci.

Konkrétně s ohledem na studium NO2- a CIN; předběžné údaje ze studie NITRITE-AMI provedené výzkumníky ukázaly, že jediný bolus intrakoronárního NO2- podaný během primární PCI pro IM s elevaci ST vedl k významnému vzestupu hladin cirkulujícího NO2-, což vede k náznaku snížené CIN. Během prvních 48 hodin po reperfuzi se CIN vyvinula u 12,5 % pacientů v kontrolní skupině ve srovnání s 2,5 % pacientů ve skupině s dusitany (p=0,108). Pokud jde o změnu eGFR, z výchozí hodnoty na 48 hodin, došlo ke snížení eGFR ve skupině s placebem s trendem ke zvýšení ve skupině s dusitany s významným rozdílem mezi změnou eGFR v průběhu času mezi 2 skupinami (dusitany skupina: 5,98 ± 1,99 vs. Placebo: -10,15 ± 3,69, p=0,002).

Společně tedy všechny výše uvedené problémy spolu s předběžnými údaji podporují zdůvodnění dalšího zkoumání potenciálních přístupů založených na zvýšení hladin cirkulujícího NO2-, které by mohly snížit zátěž CIN na NHS.