AZOTAN-OCT-CIN (badanie częściowe AZOTAN-OCT) (NIT-OCT-CIN)

Nefropatia wywołana kontrastem (CIN) odnosi się do postaci ostrego uszkodzenia nerek (AKI), która występuje po pozajelitowym podaniu środka kontrastowego przy braku innych możliwych do zidentyfikowania przyczyn. Jest trzecią najczęstszą przyczyną szpitalnej niewydolności nerek, po obniżonej perfuzji nerek i stosowaniu leków nefrotoksycznych. Ogólnie definiuje się ją jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 44 mol/l (0,5 mg/dl) lub o 25% powyżej wartości wyjściowej w ciągu 48 godzin po podaniu kontrastu. Ponad 70 lat po pierwszym opisie śmiertelnego upośledzenia funkcji nerek po zastosowaniu radiograficznych środków kontrastowych, CIN nadal stanowi duże i niespełnione wyzwanie kliniczne, ponieważ to potencjalne powikłanie wiąże się z przedłużonym pobytem w szpitalu, wyższymi kosztami hospitalizacji i znaczny wzrost zachorowalności i śmiertelności.

Dane sugerują, że CIN jest spowodowana ostrą dysfunkcją kanalików, jednak mechanizmy leżące u podstaw takiej ostrej dysfunkcji kanalików w kontekście CIN są raczej słabo poznane. Ostra dysfunkcja kanalików obserwowana w warunkach CIN jest na ogół mniej dotkliwa i ma tendencję do szybszego powrotu do zdrowia w porównaniu z innymi postaciami ostrej martwicy kanalików. Wcześniejsze badania sugerowały, że CIN może być spowodowane zwężeniem naczyń nerkowych prowadzącym do hipoksemii rdzenia kręgowego lub bezpośrednim uszkodzeniem cytotoksycznym spowodowanym przez środki kontrastowe. Wiadomo, że oba mechanizmy zmniejszają syntezę tlenku azotu (NO), a zatem mogą przyczyniać się do uszkodzenia nerek. Co ważne, badania na modelach zwierzęcych nefropatii wywołanej kontrastem sugerują, że obniżony poziom NO przyczynia się do tego uszkodzenia nerek. Zatem zastąpienie tego „utraconego” NO stanowi podejście, które może przynieść korzyści terapeutyczne.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, cukrzycą i niewydolnością serca mają wspólny fenotyp zmniejszonej biodostępności NO i możliwe, że ten stan odpowiada za zwiększoną podatność na rozwój nefrotoksyczności środków kontrastowych. Podjęto kilka podejść w celu przywrócenia biodostępności NO w celu zapobieżenia rozwojowi CIN. N-acetylocysteina była najczęściej badanym i najbardziej obiecującym związkiem pod tym względem. Proponowanym mechanizmem działania N-acetylocysteiny jest pobudzenie syntazy NO i zwiększenie produkcji NO. Jednak u pacjentów z już upośledzoną biodostępnością NO, częściowo z powodu dysfunkcji szlaków syntazy NO, aktywacja syntazy NO może nie generować ilości wystarczających do ochrony nerek.

Potencjalnym rozwiązaniem problemu podwyższenia poziomu endogennego NO jest chemiczna redukcja nieorganicznego azotynu (NO2-) do NO. Przez kilka dziesięcioleci NO2- był uważany przede wszystkim za utleniający produkt metabolizmu NO i prawdopodobnie za szkodliwą substancję o rzekomych właściwościach rakotwórczych. Jednak dowody wskazują, że NO2-, który występuje obficie we krwi i tkankach, stanowi znaczący stabilny wewnątrznaczyniowy rezerwuar wydzielania wewnętrznego i formę magazynującą NO w tkankach, która wywiera szereg korzystnych efektów. Rzeczywiście, pochodzący z NO2 NO chroni przed uszkodzeniem niedokrwiennym/reperfuzyjnym mięśnia sercowego w modelach przedklinicznych, chroni przed eksperymentalnie wywołaną dysfunkcją śródbłonka i osłabia reaktywność płytek krwi u zdrowych ochotników oraz poprawia funkcję śródbłonka u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i dysfunkcją śródbłonka. Ponadto, co ma szczególne znaczenie dla tego projektu, w przedklinicznych modelach uszkodzenia nerek wykazano, że pochodzący z NO2 NO działa ochronnie na nerki. Ponieważ spożycie nieorganicznych azotanów (NO3-) w diecie zwiększa endogenne poziomy NO, badacze sugerują, że stosowanie NO3- w diecie w zapobieganiu CIN może przynieść potencjalną korzyść terapeutyczną.

Nie ma danych oceniających wpływ leczenia nieorganicznymi azotynami/azotanami na CIN u pacjentów poddawanych PCI. Jednak w jednym małym badaniu porównano czynność nerek po zabiegu u 112 pacjentów, którzy otrzymywali organiczne azotany przed interwencją wieńcową, i u 87 pacjentów, którzy ich nie otrzymywali. Wyjściowa charakterystyka była podobna w obu grupach. Ogółem 43 (21,6%) pacjentów rozwinęło się CIN po PCI. Spośród pacjentów, którzy otrzymywali organiczne azotany, u 15,2% wystąpiły zaburzenia czynności nerek w porównaniu z 29,9% u tych, którzy ich nie otrzymywali (iloraz szans [OR] = 0,42, 95% przedział ufności [CI] 0,21-0,84, P = 0,014). Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej wykazała, że ​​stosowanie azotanów było niezależnie skorelowane ze zmniejszeniem rozwoju nefropatii kontrastowej (OR = 0,334, 95% CI 0,157-0,709, P = 0,004). Co ważne, w tym badaniu wykorzystano pojedynczą dawkę azotanów organicznych, po części jest prawdopodobne, że takie podejście zostało zastosowane ze względu na poważne komplikacje związane z rozwojem tolerancji na azotany organiczne. Rzeczywiście, to właśnie ta cecha tych leków głęboko ograniczyła ich użyteczność kliniczną. Natomiast nieorganiczny azotan dietetyczny jest lepszy pod tym względem, ponieważ nie ma dowodów na tolerancję przy długotrwałym podawaniu i ma znacznie dłuższy okres półtrwania (~ 8 godzin) w przeciwieństwie do minut w przypadku azotanów organicznych. Badacze proponują zatem ocenę wpływu podawania NO3 w diecie na występowanie CIN u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej.

W szczególności w odniesieniu do badania NO2- i CIN; Wstępne dane z badania NITRITE-AMI przeprowadzonego przez badaczy wykazały, że pojedynczy bolus dowieńcowego NO2- podanego podczas pierwotnej PCI z powodu zawału serca z uniesieniem odcinka ST prowadzi do znacznego wzrostu stężeń krążących NO2-, co sugeruje zmniejszenie CIN. W ciągu pierwszych 48 godzin po reperfuzji CIN rozwinęło się u 12,5% pacjentów w grupie kontrolnej, w porównaniu do 2,5% pacjentów w grupie otrzymującej azotyny (p=0,108). W odniesieniu do zmiany eGFR, od wartości początkowej do 48 godzin, wystąpiło zmniejszenie eGFR w grupie placebo z tendencją do wzrostu w grupie azotynów ze znaczącą różnicą między zmianą eGFR w czasie pomiędzy 2 grupami (azotyny grupa: 5,98 ± 1,99 vs placebo: -10,15 ±3,69, p=0,002).

Zatem wszystkie powyższe kwestie w połączeniu ze wstępnymi danymi uzasadniają dalsze badanie potencjalnych podejść opartych na podniesieniu poziomu krążącego NO2, które mogą zmniejszyć obciążenie NHS NHS.