NITRATE-OCT-CIN (alatutkimus NITRATE-OCT) (NIT-OCT-CIN)

Kontrastin aiheuttama nefropatia (CIN) viittaa akuutin munuaisvaurion (AKI) muotoon, joka ilmenee radiovarjoaineen parenteraalisen annon jälkeen ilman muita tunnistettavia syitä. Se on kolmanneksi yleisin sairaalassa hankitun munuaisten vajaatoiminnan syy heikentyneen munuaisperfuusion ja nefrotoksisten lääkkeiden käytön jälkeen. Se määritellään yleensä seerumin kreatiniinipitoisuuden nousuksi 44 mol/L (0,5 mg/dl) tai 25 % lähtötilanteen yläpuolelle 48 tunnin sisällä varjoaineen annosta. Yli 70 vuotta sen jälkeen, kun ensimmäinen kuvattiin kuolemaan johtaneesta munuaisten vajaatoiminnasta radiografisten varjoaineiden käytön jälkeen, CIN on edelleen suuri ja ratkaisematon kliininen haaste, koska tämä mahdollinen komplikaatio liittyy pitkittyneeseen sairaalahoitoon, korkeampiin sairaalahoitokustannuksiin ja merkittävästi lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus.

Tiedot viittaavat siihen, että CIN johtuu akuutista tubulushäiriöstä, mutta tällaisen akuutin tubulushäiriön taustalla olevia mekanismeja CIN:n yhteydessä ymmärretään melko huonosti. CIN:ssä havaittu akuutti tubulushäiriö on yleensä vähemmän vakava ja paranee nopeammin verrattuna muihin akuuttien tubulusnekroosin muotoihin. Aiemmat tutkimukset ovat ehdottaneet, että CIN voi johtua joko munuaisten vasokonstriktiosta, joka johtaa medullaariseen hypoksemiaan, tai varjoaineiden aiheuttamasta suorasta sytotoksisesta vauriosta. Molempien mekanismien tiedetään vähentävän typpioksidin (NO) synteesiä, ja siksi ne voivat edistää munuaisvaurioita. Tärkeät tutkimukset kontrastin aiheuttaman nefropatian eläinmalleilla ovat ehdottaneet, että NO:n alentuneet tasot myötävaikuttavat tähän munuaisvaurioon. Siten tämän "kadonneen" NO:n korvaaminen edustaa lähestymistapaa, joka saattaa tarjota terapeuttista hyötyä.

Potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta, diabetes mellitus ja sydämen vajaatoiminta, on kaikilla yhteinen fenotyyppi, jossa NO:n biologinen hyötyosuus on alentunut, ja on mahdollista, että tämä tila selittää heidän lisääntyneen herkkyytensä varjoaineen nefrotoksisuuden kehittymiseen. On käytetty useita lähestymistapoja NO:n biologisen hyötyosuuden palauttamiseksi CIN:n kehittymisen estämiseksi. N-asetyylikysteiini on tutkituin ja lupaavin yhdiste tässä suhteessa. Ehdotettu N-asetyylikysteiinin vaikutusmekanismi on NO-syntaasin stimulointi ja lisääntynyt NO:n tuotanto. Kuitenkin potilailla, joilla on jo heikentynyt NO:n biologinen hyötyosuus osittain NO-syntaasireittien toimintahäiriön vuoksi, NO-syntaasin aktivaatio ei välttämättä tuota riittäviä määriä munuaisten suojaamiseen.

Mahdollinen ratkaisu endogeenisten NO-tasojen nostamiseen on epäorgaanisen nitriitin (NO2-) kemiallinen pelkistys NO:ksi. Useiden vuosikymmenten ajan NO2- pidettiin ensisijaisesti NO-aineenvaihdunnan oksidatiivisena tuotteena ja mahdollisesti haitallisena aineena, jolla on tunnetusti syöpää aiheuttavia ominaisuuksia. Kuitenkin todisteet osoittavat, että NO2-, jota on runsaasti veressä ja kudoksissa, edustaa merkittävää stabiilia intravaskulaarista endokriinistä NO:n säiliö- ja kudosvarastomuotoa, jolla on useita hyödyllisiä vaikutuksia. Todellakin, NO2:sta johdettu NO suojaa sydänlihasiskemialta/reperfuusiovauriolta prekliinisissä malleissa, suojaa kokeellisesti aiheutetulta endoteelin toimintahäiriöltä ja heikentää verihiutaleiden reaktiivisuutta terveillä vapaaehtoisilla ja parantaa endoteelin toimintaa hypertensiivisillä potilailla, joilla on endoteelin toimintahäiriö. Lisäksi, mikä on erityisen merkityksellistä tälle hankkeelle, NO2-peräisen NO:n on osoitettu olevan munuaisvaurion prekliinisissä malleissa munuaisvaurioita suojaava. Koska ravinnon epäorgaanisen nitraatin (NO3-) nauttiminen lisää endogeenisiä NO-tasoja, tutkijat ehdottavat, että potentiaalinen terapeuttinen hyöty voisi olla peräisin ravinnon NO3- käytöstä CIN:n ehkäisyssä.

Ei ole tietoa epäorgaanisen nitriitti/nitraattihoidon vaikutuksesta CIN:ään potilailla, joille tehdään PCI. Yhdessä pienessä tutkimuksessa toimenpiteen jälkeistä munuaisten toimintaa verrattiin kuitenkin 112 potilaan välillä, jotka saivat orgaanisia nitraatteja ennen sepelvaltimoiden interventiota, ja 87 potilaan välillä, jotka eivät saaneet. Perusominaisuudet olivat samanlaiset näiden kahden ryhmän välillä. Kaiken kaikkiaan 43 (21,6 %) potilaille kehittyi CIN PCI:n jälkeen. Orgaanisia nitraatteja saaneista potilaista 15,2 %:lle kehittyi munuaisten vajaatoiminta verrattuna 29,9 %:iin potilailla, jotka eivät saaneet (todennäköisyyssuhde [OR] = 0,42, 95 %:n luottamusväli [CI] 0,21-0,84, P = 0,014). Monimuuttujalogistinen regressioanalyysi osoitti, että nitraattien käyttö korreloi itsenäisesti varjoainenefropatian kehittymisen vähenemisen kanssa (OR = 0,334, 95 % CI 0,157-0,709, P = 0,004). Tärkeää on, että tässä tutkimuksessa käytettiin kerta-annosta orgaanista nitraattia, osittain on todennäköistä, että tämä lähestymistapa valittiin johtuen suurista orgaanisten nitraattien aiheuttamista toleranssin kehittymisestä. Itse asiassa juuri tämä näiden lääkkeiden ominaisuus on rajoittanut syvästi niiden kliinistä käyttökelpoisuutta. Ruokavalion epäorgaaninen nitraatti on sitä vastoin tässä suhteessa parempi, koska ei ole todisteita toleranssista pitkäaikaisessa käytössä ja sillä on paljon pidempi puoliintumisaika (~ 8 tuntia) verrattuna minuutteihin orgaanisten nitraattien kanssa. Siksi tutkijat ehdottavat, että arvioitaisiin ruokavalion NO3:n antamisen vaikutuksia CIN:n esiintyvyyteen potilailla, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimointerventio.

Erityisesti mitä tulee NO2- ja CIN-tutkimukseen; tutkijoiden suorittaman NITRITE-AMI-tutkimuksen alustavat tiedot osoittivat, että yksi koronaarisen NO2-bolus, joka annettiin primaarisen PCI:n aikana ST-korkeuden MI:n hoidossa, johti verenkierron NO2-tasojen merkittävään nousuun, mikä viittaa CIN:n vähenemiseen. Ensimmäisen 48 tunnin aikana reperfuusion jälkeen 12,5 %:lle kontrolliryhmän potilaista kehittyi CIN, kun taas nitriittiryhmän potilaista 2,5 %:lla (p=0,108). Mitä tulee eGFR:n muutokseen, lähtötasosta 48 tuntiin, eGFR:n lasku oli lumeryhmässä ja suuntaus lisääntyi nitriittiryhmässä, ja eGFR:n muutoksen välillä oli merkittävä ero ajan mittaan näiden kahden ryhmän välillä (nitriitti ryhmä: 5,98 ± 1,99 vs. plasebo: -10,15 ± 3,69, p = 0,002).

Näin ollen yhdessä kaikki edellä mainitut asiat yhdistettynä alustaviin tietoihin tukevat perusteita tutkia edelleen mahdollisia lähestymistapoja, jotka perustuvat kiertävien NO2-tasojen kohoamiseen, mikä saattaa vähentää CIN:n taakkaa NHS:lle.