NITRATE-OCT-CIN (delstudie av NITRATE-OCT) (NIT-OCT-CIN)

Kontrastinducerad nefropati (CIN) avser en form av akut njurskada (AKI) som uppstår efter parenteral administrering av radiokontrastmedel i frånvaro av andra identifierbara orsaker. Det är den tredje vanligaste orsaken till sjukhusförvärvad njursvikt, efter minskad njurperfusion och användning av nefrotoxiska läkemedel. Det definieras generellt som en ökning av serumkreatininkoncentrationen med 44 mol/L (0,5 mg/dl) eller 25 % över baslinjen inom 48 timmar efter administrering av kontrast. Mer än 70 år efter den första beskrivningen av en dödlig njurfunktionsnedsättning efter användning av radiografiska kontrastmedel, representerar CIN fortfarande en stor och ouppfylld klinisk utmaning, eftersom denna potentiella komplikation är förknippad med en förlängd sjukhusvistelse, en högre sjukhusvårdskostnad och en betydande ökning av sjuklighet och dödlighet.

Data tyder på att CIN beror på en akut tubulär dysfunktion, men mekanismer som ligger till grund för sådan akut tubulär dysfunktion i samband med CIN är ganska dåligt förstådda. Akut tubulär dysfunktion som ses i inställningar av CIN är i allmänhet mindre allvarlig och tenderar att återhämta sig snabbare jämfört med andra former av akut tubulär nekros. Tidigare studier har föreslagit att CIN kan orsakas av antingen renal vasokonstriktion som resulterar i medullär hypoxemi eller direkt cytotoxisk skada orsakad av kontrastmedlen. Båda mekanismerna är kända för att minska kväveoxidsyntesen (NO) och kan därför bidra till njurskada. Viktigt är att studier i djurmodeller av kontrastinducerad nefropati har föreslagit att minskade nivåer av NO bidrar till denna njurskada. Sålunda representerar ersättningen av detta "förlorade" NO ett tillvägagångssätt som kan erbjuda terapeutiska fördelar.

Patienter med kronisk njursvikt, diabetes mellitus och hjärtsvikt har alla en vanlig fenotyp av minskad biotillgänglighet av NO, och det är möjligt att detta tillstånd förklarar deras ökade känslighet för att utveckla kontrastmedels nefrotoxicitet. Det har tagits flera tillvägagångssätt i ett försök att återställa NO-biotillgängligheten för att förhindra utveckling av CIN. N-acetylcystein har varit den mest studerade och den mest lovande föreningen i detta avseende. Den föreslagna verkningsmekanismen för N-acetylcystein är stimulering av NO-syntas och ökad produktion av NO. Hos patienter med redan nedsatt NO-biotillgänglighet, delvis beroende på dysfunktion av NO-syntasvägarna, kan aktivering av NO-syntas dock inte generera tillräckliga mängder för njurskydd.

En potentiell lösning för att höja endogena NO-nivåer ligger i den kemiska reduktionen av oorganisk nitrit (NO2-) till NO. Under flera decennier ansågs NO2- främst vara en oxidativ produkt av NO-metabolism och möjligen ett skadligt ämne med kända cancerframkallande egenskaper. Emellertid tyder bevis på att NO2-, som finns rikligt i blod och vävnader, representerar en signifikant stabil intravaskulär endokrin reservoar och vävnadslagringsform av NO som utövar ett antal fördelaktiga effekter. Faktum är att NO2-härledd NO skyddar mot myokardischemi/reperfusionsskada i prekliniska modeller, skyddar mot experimentellt inducerad endoteldysfunktion och dämpar trombocytreaktivitet hos friska frivilliga och förbättrar endotelfunktionen hos hypertensiva patienter med endoteldysfunktion. Dessutom, av specifik relevans för detta projekt, har NO2-härledd NO visat sig vara renoskyddande i prekliniska modeller av njurskada. Eftersom intag av oorganiskt nitrat i kosten (NO3-) ökar endogena NO-nivåer, föreslår forskarna att potentiella terapeutiska fördelar kan härledas från användningen av dietär NO3- för att förebygga CIN.

Det finns inga data som bedömer effekten av behandling med oorganisk nitrit/nitrat på CIN hos patienter som genomgår PCI. Men i en liten studie jämfördes post-procedurell njurfunktion mellan 112 patienter som fick organiska nitrater före koronar intervention och 87 som inte fick det. Baslinjeegenskaperna var likartade mellan de två grupperna. Totalt 43 (21,6 %) patienter utvecklade CIN efter PCI. Av patienterna som fick organiska nitrater utvecklade 15,2 % njurfunktionsnedsättning jämfört med 29,9 % hos de som inte fick det (oddskvot [OR] = 0,42, 95 % konfidensintervall [KI] 0,21-0,84, P = 0,014). Multivariat logistisk regressionsanalys visade att nitratanvändning var oberoende korrelerad med en minskning av utvecklingen av kontrastnefropati (OR = 0,334, 95 % KI 0,157-0,709, P = 0,004). Viktigt att denna studie använde en enstaka dos av organiskt nitrat, delvis är det troligt att detta tillvägagångssätt togs på grund av de stora komplikationerna med de organiska nitraterna i utvecklingen av tolerans. Det är faktiskt denna egenskap hos dessa läkemedel som har begränsat deras kliniska användbarhet djupt. Oorganiskt nitrat i kosten är däremot överlägset i detta avseende genom att det inte finns några tecken på tolerans vid förlängd administrering och det har en mycket längre halveringstid (~8 timmar) i motsats till minuter med de organiska nitraterna. Utredarna föreslår därför att man ska utvärdera effekterna av dietary NO3-administration på förekomsten av CIN hos patienter som genomgår perkutan kranskärlsintervention.

Specifikt med avseende på studiet av NO2- och CIN; Preliminära data från NITRITE-AMI-studien utförd av utredarna visade att en enstaka bolus av intrakoronar NO2- given under primär PCI för ST-förhöjd MI ledde till en signifikant ökning av cirkulerande NO2-nivåer vilket leder till en antydan om minskad CIN. Under de första 48 timmarna efter reperfusion utvecklade 12,5 % av patienterna i kontrollgruppen CIN, jämfört med 2,5 % av patienterna i nitritgruppen (p=0,108). Med avseende på förändring i eGFR, från baslinjen till 48 timmar, var det en minskning av eGFR i placebogruppen med en trend till en ökning i nitritgruppen med en signifikant skillnad mellan förändringen i eGFR över tid mellan de 2 grupperna (Nitrite) grupp: 5,98 ± 1,99 vs placebo: -10,15 ±3,69, p=0,002).

Sålunda, tillsammans med alla ovanstående frågor tillsammans med preliminära data stöder logiken för ytterligare utforskning av potentiella tillvägagångssätt baserade på höjning av cirkulerande NO2-nivåer som kan minska bördan av CIN på NHS.