Pilotní studie metforminu ke snížení cerebrovaskulární dysfunkce u účastníků s HIV a metabolickým syndromem. (SMART)

Východiska: Metabolický syndrom (MetS) je konstelací rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění a diabetes mellitus 2. typu (T2D), které se často vyskytují společně. Důsledky MetS přesahují zvýšené riziko vaskulárně-metabolického onemocnění. Objevují se údaje naznačující kauzalitu mezi MetS a onemocněním malých cév mozku. MetS je spojen se zvýšeným výskytem vaskulární demence a progresí z mírné kognitivní poruchy do demence. MetS způsobuje endoteliální dysfunkci a nízký zánět tukové tkáně. Endoteliální dysfunkce spojená s MetS je nezávislá na stavu obezity se zvýšeným počtem abnormalit MetS, které korelují s více endoteliální dysfunkcí. Ztuhnutí střední mozkové tepny se zhoršeným průtokem krve je spojeno s vyšším skóre MetS.

Lepší přístup k účinné kombinované antiretrovirové terapii (cART) podstatně zlepšil očekávanou délku života lidí žijících s HIV (PLWH). Dlouhověkost však představuje jedinečné zdravotní problémy, jednou z nich je rozvoj nepřenosných nemocí včetně MetS. Nové údaje ze subsaharské Afriky naznačují vyšší prevalenci MetS mezi PLWH ve srovnání s jejich HIV negativními protějšky. Předpokládá se, že výskyt MetS u PLWH se bude zvyšovat. Abdominální obezita dosahuje v subsaharské Africe alarmujících rozměrů s prevalencí podobnou té v zemích s vysokými příjmy. Starší antiretrovirové režimy jsou spojeny s vyšší léčbou vyvolanou MetS. Vzhledem k rostoucí HIV pozitivní populaci s MetS a vzhledem k tomu, že jak MetS, tak HIV jsou chronické zánětlivé stavy, existuje naléhavá potřeba identifikovat účinnou a cenově dostupnou farmakoterapii, která řeší modifikovatelné aspekty vaskulárních onemocnění.

Výzkumníci předpokládají, že metformin je účinný při léčbě endoteliální dysfunkce, a tedy zlepšení cerebrovaskulární funkce u HIV pozitivních pacientů s metabolickým syndromem. Bylo prokázáno, že metformin ovlivňuje endoteliální buňky inhibicí několika zánětlivých molekul. Údaje z pilotních klinických studií podporují, že metformin významně zlepšuje endoteliální funkci, a to i při krátkodobé léčbě. Metformin je levný a dobře známý lék používaný k léčbě abnormální homeostázy glukózy u lidí s T2D. Metformin je široce dostupný ve veřejných službách a má se za to, že má klinický účinek nad rámec snížení glukózy. Na základě výše uvedeného zdůvodnění výzkumníci navrhují studovat metformin u HIV pozitivních účastníků s MetS, kteří jsou virologicky suprimováni standardní péčí cART, aby dostávali otevřený metformin k posouzení jeho účinku na cerebrovaskulární funkci.

Cíl: Vyšetřovatelé navrhují zaměřit se na níže uvedené specifické cíle u HIV pozitivních účastníků s metabolickým syndromem virologicky suprimovaným na standardní péči cART, kteří dostávali otevřený metformin 12 týdnů. Cíl 1: Získat předběžná data o vlivu metforminu na cerebrální vaskulární reaktivitu a cerebrální průtok krve u HIV pozitivních účastníků s metabolickým syndromem. Cíl 2: Zhodnotit, zda jsou změny v cerebrální vaskulární reaktivitě a cerebrálním průtoku krve (CBF) spojené s metforminem zprostředkovány zlepšením endoteliální funkce.

Metody: Výzkumníci zařadí 30 účastníků do otevřené studie léčby metforminem po dobu 12 týdnů se 4týdenním vymývacím obdobím a závěrečným hodnocením. Při screeningu bude provedeno komplexní metabolické, laboratorní a neurozobrazovací vyšetření a po 12 týdnech se vybrané postupy opakují po 4týdenním vymývacím období v 16. týdnu. K posouzení lokalizace tukové tkáně bude použita celotělová dvouenergetická rentgenová absorpciometrie (DEXA) při vstupu do studie.

Výsledek: Účelem této pilotní studie u PLWH s MetS je získat předběžná data o účinku metforminu na cerebrovaskulární funkci pomocí neinvazivních neurozobrazovacích biomarkerů. Kromě toho budou vyšetřovatelé testovat hypotézu, že metformin zprostředkovává cerebrovaskulární změny částečně prostřednictvím endoteliální regulace pomocí komplexního panelu endoteliálních funkčních a rozpustných markerů, které budou korelovat se zobrazovacími metrikami. Výsledky studie budou tvořit základ pro budoucí klinickou studii, která posoudí příznivý účinek metforminu na snížení zátěže onemocněním malých cév mozku u PLWH.