Um estudo piloto de metformina para reduzir a disfunção cerebrovascular em participantes com HIV e síndrome metabólica. (SMART)

Introdução: A síndrome metabólica (MetS) é uma constelação de fatores de risco para doença cardiovascular e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que frequentemente ocorrem juntos. As consequências da MetS vão além do aumento do risco de doença vascular-metabólica. Dados estão surgindo sugerindo causalidade entre MetS e doença cerebral de pequenos vasos. A MetS está associada a um aumento da incidência de demência vascular e progressão de comprometimento cognitivo leve para demência. MetS causa disfunção endotelial e inflamação de baixo nível do tecido adiposo. A disfunção endotelial associada à MetS é independente do estado de obesidade com um número aumentado de anormalidades MetS correlacionadas com mais disfunção endotelial. O enrijecimento da artéria cerebral média com fluxo sanguíneo prejudicado está associado a um escore MetS mais alto.

O acesso aprimorado à terapia antirretroviral combinada eficaz (cART) melhorou substancialmente a expectativa de vida das pessoas vivendo com HIV (PLWH). A longevidade, no entanto, apresenta desafios de saúde únicos, sendo um deles o desenvolvimento de doenças não transmissíveis, incluindo MetS. Dados emergentes da África subsaariana indicam uma maior prevalência de MetS entre PLWH em comparação com seus homólogos HIV-negativos. Prevê-se que a incidência de MetS em PLWH aumente. A obesidade abdominal está atingindo proporções alarmantes na África subsaariana, com prevalência semelhante à dos países de alta renda. Os regimes antirretrovirais mais antigos estão associados a uma maior SM emergente do tratamento. Dada a crescente população HIV positiva com MetS, e que tanto a MetS quanto o HIV são condições inflamatórias crônicas, há uma necessidade urgente de identificar uma farmacoterapia eficaz e acessível que aborde os aspectos modificáveis ​​da doença vascular.

Os investigadores levantam a hipótese de que a metformina é eficaz no tratamento da disfunção endotelial e, assim, melhora a função cerebrovascular em pacientes HIV positivos com síndrome metabólica. Foi demonstrado que a metformina afeta as células endoteliais inibindo várias moléculas inflamatórias. Os dados do ensaio clínico piloto sustentam que a metformina melhora significativamente a função endotelial, mesmo em tratamento de curto prazo. A metformina é um medicamento de baixo custo e bem conhecido usado para o controle da homeostase anormal da glicose em pessoas com DM2. A metformina está amplamente disponível em serviços públicos e é considerada como tendo um efeito clínico além da redução da glicose. Com base no raciocínio acima, os investigadores propõem estudar a metformina em participantes HIV positivos com MetS que são virologicamente suprimidos pelo padrão de cuidado cART para receber metformina aberta para avaliar seu efeito na função cerebrovascular.

Objetivo: Os investigadores propõem abordar os Objetivos Específicos listados abaixo em participantes HIV-positivos com síndrome metabólica virologicamente suprimidos no tratamento padrão cART recebendo metformina aberta por 12 semanas. Objetivo 1: Obter dados preliminares sobre o efeito da metformina na reatividade vascular cerebral e no fluxo sanguíneo cerebral em participantes HIV positivos com síndrome metabólica. Objetivo 2: Avaliar se as alterações associadas à metformina na reatividade vascular cerebral e no fluxo sanguíneo cerebral (CBF) são mediadas por melhorias na função endotelial.

Métodos: Os investigadores irão inscrever 30 participantes em um estudo aberto de tratamento com metformina por 12 semanas com um período de washout de 4 semanas e uma avaliação final. Avaliação metabólica, laboratorial e de neuroimagem abrangente será realizada na triagem e 12 semanas com procedimentos selecionados repetidos após o período de washout de 4 semanas na semana 16. A absorciometria de raios-X de dupla energia (DEXA) de corpo inteiro na entrada do estudo será usada para avaliar a localização do tecido adiposo.

Resultado: O objetivo deste estudo piloto em PVHIV com SM é obter dados preliminares sobre o efeito da metformina na função cerebrovascular usando biomarcadores de neuroimagem não invasivos. Além disso, os investigadores testarão a hipótese de que a metformina medeia as alterações cerebrovasculares em parte por meio da regulação endotelial, usando um painel abrangente de marcadores solúveis e funcionais endoteliais que serão correlacionados com as métricas de imagem. Os resultados do estudo formarão a base para um futuro ensaio clínico que avaliará o efeito benéfico da metformina na redução da carga da doença cerebral de pequenos vasos em PVHIV.