Uno studio pilota sulla metformina per ridurre la disfunzione cerebrovascolare nei partecipanti con HIV e sindrome metabolica. (SMART)

Sfondo: La sindrome metabolica (MetS) è una costellazione di fattori di rischio per malattie cardiovascolari e diabete mellito di tipo 2 (T2D) che si verificano spesso insieme. Le conseguenze della MetS si estendono oltre l'aumento del rischio di malattia vascolare-metabolica. Stanno emergendo dati che suggeriscono una causalità tra MetS e malattia dei piccoli vasi cerebrali. La MetS è associata a un'aumentata incidenza di demenza vascolare e progressione da lieve deterioramento cognitivo a demenza. MetS causa disfunzione endoteliale e infiammazione di basso livello del tessuto adiposo. La disfunzione endoteliale associata a MetS è indipendente dallo stato di obesità con un numero maggiore di anomalie di MetS correlate a una maggiore disfunzione endoteliale. L'irrigidimento dell'arteria cerebrale media con flusso sanguigno alterato è associato a un punteggio MetS più elevato.

Un migliore accesso alla terapia antiretrovirale di combinazione efficace (cART) ha migliorato sostanzialmente l'aspettativa di vita delle persone che vivono con l'HIV (PLWH). La longevità, tuttavia, presenta sfide sanitarie uniche, una delle quali è lo sviluppo di malattie non trasmissibili tra cui MetS. I dati emergenti dall'Africa sub-sahariana indicano una maggiore prevalenza di MetS tra PLWH rispetto alle loro controparti HIV-negative. Si prevede che l'incidenza di MetS in PLWH aumenterà. L'obesità addominale sta raggiungendo proporzioni allarmanti nell'Africa subsahariana con una prevalenza simile a quella dei paesi ad alto reddito. I vecchi regimi antiretrovirali sono associati a MetS emergente dal trattamento più elevato. Data la crescente popolazione sieropositiva con MetS e che sia MetS che HIV sono condizioni infiammatorie croniche, è urgente identificare una farmacoterapia efficace e conveniente che affronti gli aspetti modificabili della malattia vascolare.

Gli investigatori ipotizzano che la metformina sia efficace nel trattamento della disfunzione endoteliale e quindi nel miglioramento della funzione cerebrovascolare nei pazienti HIV positivi con sindrome metabolica. È stato dimostrato che la metformina agisce sulle cellule endoteliali inibendo diverse molecole infiammatorie. I dati della sperimentazione clinica pilota supportano il fatto che la metformina migliora significativamente la funzione endoteliale, anche nel trattamento a breve termine. La metformina è un farmaco a basso costo e ben noto utilizzato per la gestione dell'omeostasi anormale del glucosio nelle persone con T2D. La metformina è ampiamente disponibile nelle strutture di servizio pubblico e si ritiene che abbia un effetto clinico oltre alla riduzione del glucosio. Sulla base della logica di cui sopra, i ricercatori propongono di studiare la metformina nei partecipanti HIV positivi con MetS che sono virologicamente soppressi dallo standard di cura cART per ricevere metformina in aperto per valutarne l'effetto sulla funzione cerebrovascolare.

Obiettivo: i ricercatori propongono di affrontare gli obiettivi specifici elencati di seguito nei partecipanti HIV positivi con sindrome metabolica virologicamente soppressa sullo standard di cura cART che riceve metformina in aperto per 12 settimane. Obiettivo 1: ottenere dati preliminari sull'effetto della metformina sulla reattività vascolare cerebrale e sul flusso sanguigno cerebrale nei partecipanti HIV positivi con sindrome metabolica. Obiettivo 2: valutare se i cambiamenti associati alla metformina nella reattività vascolare cerebrale e nel flusso sanguigno cerebrale (CBF) sono mediati da miglioramenti nella funzione endoteliale.

Metodi: gli investigatori arruoleranno 30 partecipanti a uno studio in aperto sul trattamento con metformina per 12 settimane con un periodo di washout di 4 settimane e una valutazione finale. La valutazione metabolica, di laboratorio e di neuroimaging completa verrà eseguita allo screening e 12 settimane con procedure selezionate ripetute dopo il periodo di washout di 4 settimane alla settimana 16. L'assorbimetria a raggi X a doppia energia di tutto il corpo (DEXA) all'ingresso nello studio verrà utilizzata per valutare la posizione del tessuto adiposo.

Risultato: Lo scopo di questo studio pilota in PLWH con MetS è quello di ottenere dati preliminari sull'effetto della metformina sulla funzione cerebrovascolare utilizzando biomarcatori di neuroimaging non invasivi. Inoltre, i ricercatori verificheranno l'ipotesi che la metformina media i cambiamenti cerebrovascolari in parte attraverso la regolazione endoteliale utilizzando un pannello completo di marcatori funzionali e solubili endoteliali che saranno correlati con le metriche di imaging. I risultati dello studio costituiranno la base per un futuro studio clinico che valuterà l'effetto benefico della metformina nel ridurre l'onere della malattia dei piccoli vasi cerebrali nella PLWH.