En pilotundersøgelse af metformin for at reducere cerebrovaskulær dysfunktion hos deltagere med hiv og metabolisk syndrom. (SMART)

Baggrund: Metabolisk syndrom (MetS) er en konstellation af risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme og type 2-diabetes mellitus (T2D), som hyppigt forekommer sammen. Konsekvenserne af MetS rækker ud over den øgede risiko for vaskulær-metabolisk sygdom. Data dukker op, der tyder på kausalitet mellem MetS og cerebral småkarsygdom. MetS er forbundet med en øget forekomst af vaskulær demens og progression fra let kognitiv svækkelse til demens. MetS forårsager endotel dysfunktion og lav-niveau betændelse i fedtvæv. MetS-associeret endoteldysfunktion er uafhængig af fedmestatus med et øget antal MetS-abnormaliteter, der korrelerer med mere endothelial dysfunktion. Afstivning af den midterste cerebrale arterie med nedsat blodgennemstrømning er forbundet med en højere MetS-score.

Forbedret adgang til effektiv antiretroviral kombinationsterapi (cART) forbedrede den forventede levetid for mennesker, der lever med HIV (PLWH) væsentligt. Lang levetid giver dog unikke sundhedsudfordringer, en er udviklingen af ​​ikke-smitsomme sygdomme, herunder MetS. Nye data fra Afrika syd for Sahara indikerer en højere forekomst af MetS blandt PLWH sammenlignet med deres HIV-negative modstykker. Forekomsten af ​​MetS i PLWH forventes at stige. Abdominal fedme når alarmerende proportioner i Afrika syd for Sahara med en udbredelse svarende til den i højindkomstlande. Ældre antiretrovirale regimer er forbundet med højere behandlingsfremkaldende MetS. I betragtning af den voksende HIV-positive befolkning med MetS, og at både MetS og HIV er kroniske inflammatoriske tilstande, er der et presserende behov for at identificere effektiv og overkommelig farmakoterapi, der adresserer modificerbare aspekter af vaskulær sygdom.

Forskerne antager, at metformin er effektivt til behandling af endothelial dysfunktion og dermed forbedring af cerebrovaskulær funktion hos HIV-positive patienter med metabolisk syndrom. Metformin har vist sig at påvirke endotelceller ved at hæmme flere inflammatoriske molekyler. Data fra kliniske pilotforsøg understøtter, at metformin signifikant forbedrer endotelfunktionen, selv ved kortvarig behandling. Metformin er et billigt og velkendt lægemiddel, der bruges til behandling af unormal glukosehomeostase hos mennesker med T2D. Metformin er bredt tilgængeligt i offentlige servicemiljøer og anses for at have en klinisk effekt ud over glukosesænkende. Baseret på rationalet ovenfor foreslår efterforskerne at undersøge metformin hos HIV-positive deltagere med MetS, som er virologisk undertrykt af standardbehandling cART, for at modtage open-label metformin for at vurdere dets effekt på cerebrovaskulær funktion.

Formål: Efterforskerne foreslår at tage fat på de specifikke mål, der er anført nedenfor hos HIV-positive deltagere med metabolisk syndrom, der er virologisk undertrykt på standardbehandling cART, der modtager åbent metformin i 12 uger. Mål 1: At opnå foreløbige data om effekten af ​​metformin på cerebral vaskulær reaktivitet og cerebral blodgennemstrømning hos HIV-positive deltagere med metabolisk syndrom. Mål 2: At vurdere om metformin-associerede ændringer i cerebral vaskulær reaktivitet og cerebral blodgennemstrømning (CBF) medieres via forbedringer i endotelfunktionen.

Metoder: Efterforskerne vil indskrive 30 deltagere i et åbent studie af metforminbehandling i 12 uger med en 4-ugers udvaskningsperiode og en afsluttende evaluering. Omfattende metabolisk, laboratorie- og neuroimaging evaluering vil blive udført ved screening og 12 uger med udvalgte procedurer gentages efter 4 ugers udvaskningsperiode i uge 16. Helkrops dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DEXA) ved studiestart vil blive brugt til at vurdere fedtvævets placering.

Resultat: Formålet med dette pilotstudie i PLWH med MetS er at opnå foreløbige data om virkningen af ​​metformin på cerebrovaskulær funktion ved hjælp af ikke-invasive neuroimaging biomarkører. Ydermere vil efterforskerne teste hypotesen om, at metformin medierer de cerebrovaskulære ændringer delvist via endotelregulering ved at bruge et omfattende panel af endotelfunktionelle og opløselige markører, som vil blive korreleret med billeddiagnostisk metrik. Resultaterne af undersøgelsen vil danne grundlag for et fremtidigt klinisk forsøg, der vil vurdere den gavnlige effekt af metformin i at reducere byrden af ​​cerebral småkarsygdom i PLWH.