Eine Pilotstudie mit Metformin zur Verringerung der zerebrovaskulären Dysfunktion bei Teilnehmern mit HIV und metabolischem Syndrom. (SMART)

Hintergrund: Das Metabolische Syndrom (MetS) ist eine Konstellation von Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes mellitus Typ 2 (T2D), die häufig gemeinsam auftreten. Die Folgen von MetS gehen über das erhöhte Risiko für Gefäß-Stoffwechsel-Erkrankungen hinaus. Es tauchen Daten auf, die auf eine Kausalität zwischen MetS und zerebraler Erkrankung der kleinen Gefäße hindeuten. MetS ist mit einer erhöhten Inzidenz von vaskulärer Demenz und dem Fortschreiten von leichter kognitiver Beeinträchtigung zu Demenz verbunden. MetS verursachen eine endotheliale Dysfunktion und eine leichte Entzündung des Fettgewebes. Die MetS-assoziierte endotheliale Dysfunktion ist unabhängig vom Fettleibigkeitsstatus, wobei eine erhöhte Anzahl von MetS-Anomalien mit einer stärkeren endothelialen Dysfunktion korreliert. Eine Versteifung der A. cerebri media mit gestörter Durchblutung ist mit einem höheren MetS-Score assoziiert.

Der verbesserte Zugang zu einer wirksamen antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) verbesserte die Lebenserwartung von Menschen mit HIV (PLWH) erheblich. Die Langlebigkeit stellt jedoch einzigartige gesundheitliche Herausforderungen dar, eine davon ist die Entwicklung nicht übertragbarer Krankheiten, einschließlich MetS. Neuere Daten aus Subsahara-Afrika weisen auf eine höhere Prävalenz von MetS bei Menschen mit HIV im Vergleich zu ihren HIV-negativen Gegenstücken hin. Die Inzidenz von MetS bei Menschen mit HIV wird voraussichtlich zunehmen. Bauchfettleibigkeit erreicht in Subsahara-Afrika alarmierende Ausmaße, wobei die Prävalenz ähnlich der in Ländern mit hohem Einkommen ist. Ältere antiretrovirale Therapien sind mit höheren behandlungsbedingten MetS assoziiert. Angesichts der wachsenden HIV-positiven Population mit MetS und der Tatsache, dass sowohl MetS als auch HIV chronisch entzündliche Erkrankungen sind, besteht ein dringender Bedarf, eine wirksame und erschwingliche Pharmakotherapie zu identifizieren, die modifizierbare Aspekte von Gefäßerkrankungen anspricht.

Die Forscher vermuten, dass Metformin bei der Behandlung von endothelialer Dysfunktion wirksam ist und somit die zerebrovaskuläre Funktion bei HIV-positiven Patienten mit metabolischem Syndrom verbessert. Es wurde gezeigt, dass Metformin Endothelzellen beeinflusst, indem es mehrere Entzündungsmoleküle hemmt. Daten aus klinischen Pilotstudien belegen, dass Metformin die Endothelfunktion sogar bei einer Kurzzeitbehandlung signifikant verbessert. Metformin ist ein kostengünstiges und bekanntes Medikament, das zur Behandlung einer abnormalen Glukosehomöostase bei Menschen mit T2D eingesetzt wird. Metformin ist im öffentlichen Dienst weit verbreitet und es wird angenommen, dass es eine klinische Wirkung hat, die über die Glukosesenkung hinausgeht. Auf der Grundlage der obigen Begründung schlagen die Forscher vor, Metformin bei HIV-positiven Teilnehmern mit MetS, die durch den Behandlungsstandard cART virologisch supprimiert sind, zu untersuchen, um offenes Metformin zu erhalten, um seine Wirkung auf die zerebrovaskuläre Funktion zu bewerten.

Ziel: Die Prüfärzte schlagen vor, die unten aufgeführten spezifischen Ziele bei HIV-positiven Teilnehmern mit virologisch supprimiertem metabolischem Syndrom auf der Standardbehandlung cART anzugehen, die Open-Label-Metformin 12 Wochen erhalten. Ziel 1: Gewinnung vorläufiger Daten zur Wirkung von Metformin auf die zerebrale Gefäßreaktivität und den zerebralen Blutfluss bei HIV-positiven Teilnehmern mit metabolischem Syndrom. Ziel 2: Bewertung, ob Metformin-assoziierte Veränderungen der zerebralen Gefäßreaktivität und des zerebralen Blutflusses (CBF) über Verbesserungen der Endothelfunktion vermittelt werden.

Methoden: Die Forscher werden 30 Teilnehmer in eine Open-Label-Studie zur Behandlung mit Metformin für 12 Wochen mit einer 4-wöchigen Auswaschphase und einer abschließenden Bewertung einschreiben. Umfassende metabolische, Labor- und bildgebende Untersuchungen werden beim Screening und 12 Wochen durchgeführt, wobei ausgewählte Verfahren nach der 4-wöchigen Auswaschphase in Woche 16 wiederholt werden. Ganzkörper-Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) bei Studieneintritt wird verwendet, um die Lage des Fettgewebes zu beurteilen.

Ergebnis: Der Zweck dieser Pilotstudie bei Menschen mit HIV mit MetS besteht darin, vorläufige Daten zur Wirkung von Metformin auf die zerebrovaskuläre Funktion unter Verwendung nicht-invasiver bildgebender Biomarker zu erhalten. Darüber hinaus werden die Forscher die Hypothese testen, dass Metformin die zerebrovaskulären Veränderungen teilweise über die endotheliale Regulation vermittelt, indem sie ein umfassendes Panel von endothelialen funktionellen und löslichen Markern verwenden, die mit den bildgebenden Metriken korreliert werden. Die Ergebnisse der Studie werden die Grundlage für eine zukünftige klinische Studie bilden, in der die vorteilhafte Wirkung von Metformin bei der Verringerung der Belastung durch zerebrale Erkrankungen der kleinen Gefäße bei Menschen mit HIV bewertet wird.