Pilottitutkimus metformiinista aivoverenkiertohäiriöiden vähentämiseksi HIV-potilailla ja metabolisesta oireyhtymästä. (SMART)

Tausta: Metabolinen oireyhtymä (MetS) on joukko sydän- ja verisuonitautien ja tyypin 2 diabeteksen (T2D) riskitekijöitä, joita esiintyy usein yhdessä. MetS:n seuraukset ulottuvat laajemmalle kuin lisääntynyt verisuoni-aineenvaihduntasairauksien riski. Tulossa on tietoja, jotka viittaavat syy-yhteyteen MetS:n ja aivopienten suonisairauksien välillä. MetS liittyy lisääntyneeseen verisuonidementian ilmaantuvuuteen ja etenemiseen lievästä kognitiivisesta heikkenemisestä dementiaan. MetS aiheuttaa endoteelin toimintahäiriöitä ja vähäistä tulehdusta rasvakudoksessa. MetS:ään liittyvä endoteelin toimintahäiriö on riippumaton liikalihavuuden tilasta, ja MetS-poikkeavuuksien määrä on lisääntynyt, mikä korreloi endoteelin toimintahäiriön lisääntymisen kanssa. Keskimmäisen aivovaltimon jäykistyminen ja heikentynyt verenkierto liittyvät korkeampaan MetS-pisteeseen.

Tehokkaan antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (cART) parantunut saatavuus paransi HIV-tartunnan saaneiden (PLWH) ihmisten elinajanodotetta merkittävästi. Pitkäikäisyys asettaa kuitenkin ainutlaatuisia terveyshaasteita, joista yksi on ei-tarttuvien sairauksien, mukaan lukien MetS, kehittyminen. Saharan eteläpuolisesta Afrikasta saadut tiedot osoittavat, että MetS:n esiintyvyys on korkeampi PLWH:n keskuudessa verrattuna heidän HIV-negatiivisiin kollegoihinsa. MetS:n ilmaantuvuuden PLWH:ssa ennustetaan lisääntyvän. Vatsan lihavuus on saavuttamassa hälyttäviä mittasuhteita Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, ja sen esiintyvyys on samanlainen kuin korkean tulotason maissa. Vanhemmat antiretroviraaliset hoito-ohjelmat liittyvät korkeampaan hoitoon tulevaan MetS:ään. Ottaen huomioon kasvavan HIV-positiivisen väestön, jolla on MetS ja että sekä MetS että HIV ovat kroonisia tulehduksellisia tiloja, on kiireellisesti löydettävä tehokas ja edullinen lääkehoito, joka käsittelee verisuonisairauden muunnettavia näkökohtia.

Tutkijat olettavat, että metformiini on tehokas endoteelin toimintahäiriön hoidossa ja siten aivoverenkierron toiminnan parantamisessa HIV-positiivisilla potilailla, joilla on metabolinen oireyhtymä. Metformiinin on osoitettu vaikuttavan endoteelisoluihin estämällä useita tulehduksellisia molekyylejä. Pilottikliiniset kokeet tukevat sitä, että metformiini parantaa merkittävästi endoteelin toimintaa jopa lyhytaikaisessa hoidossa. Metformiini on edullinen ja tunnettu lääke, jota käytetään epänormaalin glukoosin homeostaasin hallintaan ihmisillä, joilla on T2D. Metformiini on laajalti saatavilla julkisissa palveluissa, ja sillä katsotaan olevan kliininen vaikutus glukoosia alentavaa lisäksi. Yllä olevan perustelun perusteella tutkijat ehdottavat metformiinin tutkimista HIV-positiivisilla MetS-potilailla, jotka ovat virologisesti suppressoituja standardin hoito-CART:n avulla, jotta he saisivat avointa metformiinia sen vaikutuksen aivoverenkiertoon arvioimiseksi.

Tavoite: Tutkijat ehdottavat, että käsitellään alla lueteltuja erityistavoitteita HIV-positiivisilla potilailla, joilla on metabolinen oireyhtymä virologisesti tukahdutettuna tavallisella CART-hoidolla ja jotka saavat avoimen merkinnän metformiinia 12 viikon ajan. Tavoite 1: Saada alustavia tietoja metformiinin vaikutuksesta aivoverisuonireaktiivisuuteen ja aivoverenkiertoon HIV-positiivisilla potilailla, joilla on metabolinen oireyhtymä. Tavoite 2: Arvioida, välittyvätkö metformiiniin liittyvät muutokset aivoverisuonten reaktiivisuudessa ja aivoverenkierrossa (CBF) endoteelin toiminnan paranemisen kautta.

Menetelmät: Tutkijat ottavat mukaan 30 osallistujaa avoimeen metformiinihoidon tutkimukseen 12 viikon ajan, jossa on 4 viikon pesujakso ja loppuarviointi. Kattava aineenvaihdunta-, laboratorio- ja neuroimaging-arviointi suoritetaan seulonnassa ja 12 viikon kuluttua valituista toimenpiteistä toistetaan 4 viikon pesujakson jälkeen viikolla 16. Koko kehon kaksoisenergiaröntgenabsorptiometriaa (DEXA) käytetään tutkimukseen tullessa rasvakudoksen sijainnin arvioimiseen.

Tulos: Tämän PLWH:n ja MetS:n pilottitutkimuksen tarkoituksena on saada alustavaa tietoa metformiinin vaikutuksesta aivoverenkierron toimintaan käyttämällä non-invasiivisia neuroimaging-biomarkkereita. Lisäksi tutkijat testaavat hypoteesia, jonka mukaan metformiini välittää aivoverisuonimuutoksia osittain endoteelin säätelyn kautta, käyttämällä kattavaa paneelia endoteelin toiminnallisia ja liukoisia markkereita, jotka korreloidaan kuvantamismittareiden kanssa. Tutkimuksen tulokset muodostavat pohjan tulevalle kliiniselle tutkimukselle, jossa arvioidaan metformiinin suotuisaa vaikutusta PLWH:n aivopienten verisuonitautien vähentämiseen.