Pilotażowe badanie metforminy w celu zmniejszenia dysfunkcji naczyń mózgowych u uczestników z HIV i zespołem metabolicznym. (SMART)

Wstęp: Zespół metaboliczny (MetS) to konstelacja czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i cukrzycy typu 2 (T2D), które często występują razem. Konsekwencje MetS wykraczają poza zwiększone ryzyko choroby naczyniowo-metabolicznej. Pojawiają się dane sugerujące związek przyczynowy między MetS a chorobą małych naczyń mózgowych. MetS wiąże się ze zwiększoną częstością występowania otępienia naczyniowego i progresją od łagodnych zaburzeń funkcji poznawczych do otępienia. MetS powoduje dysfunkcję śródbłonka i niski stopień zapalenia tkanki tłuszczowej. Dysfunkcja śródbłonka związana z MetS jest niezależna od statusu otyłości, a zwiększona liczba nieprawidłowości MetS koreluje z większą dysfunkcją śródbłonka. Usztywnienie tętnicy środkowej mózgu z upośledzonym przepływem krwi wiąże się z wyższym wynikiem MetS.

Zwiększony dostęp do skutecznej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) znacznie wydłużył oczekiwaną długość życia osób żyjących z HIV (PLWH). Długowieczność wiąże się jednak z wyjątkowymi wyzwaniami zdrowotnymi, jednym z nich jest rozwój chorób niezakaźnych, w tym MetS. Pojawiające się dane z Afryki Subsaharyjskiej wskazują na częstsze występowanie MetS wśród PLWH w porównaniu z ich odpowiednikami HIV-ujemnymi. Przewiduje się, że częstość występowania MetS w PLWH będzie wzrastać. Otyłość brzuszna osiąga alarmujące rozmiary w Afryce Subsaharyjskiej, a częstość występowania jest podobna do tej w krajach o wysokich dochodach. Starsze schematy leczenia przeciwretrowirusowego są związane z częstszym występowaniem zespołu MetS związanego z leczeniem. Biorąc pod uwagę rosnącą populację nosicieli wirusa HIV z MetS oraz fakt, że zarówno MetS, jak i HIV są przewlekłymi stanami zapalnymi, istnieje pilna potrzeba określenia skutecznej i niedrogiej farmakoterapii, która dotyczy modyfikowalnych aspektów chorób naczyniowych.

Badacze postawili hipotezę, że metformina jest skuteczna w leczeniu dysfunkcji śródbłonka, a tym samym w poprawie funkcji naczyń mózgowych u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zespołem metabolicznym. Wykazano, że metformina wpływa na komórki śródbłonka poprzez hamowanie kilku cząsteczek zapalnych. Dane z pilotażowych badań klinicznych potwierdzają, że metformina znacznie poprawia funkcję śródbłonka, nawet w przypadku krótkotrwałego leczenia. Metformina jest tanim i dobrze znanym lekiem stosowanym w leczeniu nieprawidłowej homeostazy glukozy u osób z T2D. Metformina jest powszechnie dostępna w placówkach użyteczności publicznej i uważa się, że ma działanie kliniczne wykraczające poza obniżanie poziomu glukozy. Opierając się na powyższym uzasadnieniu, badacze proponują badanie metforminy u osób zakażonych wirusem HIV z zespołem MetS, u których stwierdzono supresję wirusologiczną standardowej opieki cART, w celu otrzymania otwartej metforminy w celu oceny jej wpływu na czynność naczyń mózgowych.

Cel: Badacze proponują zajęcie się określonymi celami wymienionymi poniżej u uczestników zakażonych wirusem HIV z zespołem metabolicznym z supresją wirusologiczną w ramach standardowej opieki cART, otrzymujących metforminę metodą otwartej próby przez 12 tygodni. Cel 1: Uzyskanie wstępnych danych na temat wpływu metforminy na reaktywność naczyń mózgowych i mózgowy przepływ krwi u osób zakażonych wirusem HIV z zespołem metabolicznym. Cel 2: Ocena, czy zmiany w reaktywności naczyń mózgowych i mózgowym przepływie krwi (CBF) związane z metforminą są pośredniczone przez poprawę funkcji śródbłonka.

Metody: Badacze włączą 30 uczestników do otwartego badania leczenia metforminą przez 12 tygodni z 4-tygodniowym okresem wypłukiwania i końcową oceną. Podczas badania przesiewowego zostanie przeprowadzona kompleksowa ocena metaboliczna, laboratoryjna i neuroobrazowa, a po 12 tygodniach wybrane procedury zostaną powtórzone po 4-tygodniowym okresie wymywania w 16 tygodniu. Absorpcjometria rentgenowska o podwójnej energii całego ciała (DEXA) na początku badania zostanie wykorzystana do oceny lokalizacji tkanki tłuszczowej.

Wynik: Celem tego badania pilotażowego w PLWH z MetS jest uzyskanie wstępnych danych dotyczących wpływu metforminy na czynność naczyń mózgowych przy użyciu biomarkerów nieinwazyjnego neuroobrazowania. Ponadto badacze przetestują hipotezę, że metformina pośredniczy w zmianach naczyniowo-mózgowych częściowo poprzez regulację śródbłonka, wykorzystując kompleksowy panel funkcjonalnych i rozpuszczalnych markerów śródbłonka, które zostaną skorelowane z parametrami obrazowania. Wyniki badania będą stanowić podstawę do przyszłego badania klinicznego, które oceni korzystny wpływ metforminy na zmniejszenie obciążenia chorobą małych naczyń mózgowych w PLWH.