Podpora účinné renoprotekce u kardiochirurgických pacientů inhibicí SGLT-2 (MERCURI-2)

Pozadí studie:

Akutní poškození ledvin je jednou z nejčastějších komplikací po operaci srdce. Nová terapie snižující hladinu glukózy, inhibitory transportního proteinu 2 glukózy (SGLT2i) mají renoprotektivní vlastnosti u lidí s chronickým onemocněním ledvin v přítomnosti nebo nepřítomnosti diabetu 2. typu. Velké kardiovaskulární studie výsledků u pacientů s diabetem pozorovaly nižší výskyt akutního poškození ledvin. Tyto studie však nebyly zaměřeny na to, aby to prošetřily, ani se akutní poškození ledvin netýkalo stanoveného cílového bodu.

Cíl studie:

Prozkoumat potenciál předoperačního zahájení (od 1. dne před operací) a peroperačního pokračování (do 2. dne po operaci) inhibitorem SGLT2 dapagliflozinem 10 mg jednou denně k prevenci AKI podle kritérií KDIGO u pacientů podstupujících operaci kardiopulmonálního bypassu.

Studovat design:

Multicentrická, trojitě zaslepená (pacienti, lékaři, zkoušející), paralelní skupina, vyvážená (1:1), stratifikovaná (muž-žena 50-50), randomizovaná, kontrolovaná (placebo), klinická studie fáze IV.

Studijní populace:

Pacienti podstupující kardiochirurgický výkon, ve věku >18 let.

Zásah:

Účastníci dostávají 10 mg dapagliflozinu jednou denně nebo odpovídající placebo počínaje 1 den před operací a pokračují do dvou dnů po operaci (čtyři dávky).

Primární výsledek studie:

Incidence AKI vyskytující se 7 dní po operaci, podle kritérií KDIGO, definovaná jako zvýšení sérového kreatininu o 0,3 mg/dl (26,5 mmol/l) během 48 hodin; nebo zvýšení sérového kreatininu na 1,5násobek výchozí hodnoty během 7 dnů; nebo výdej moči 6 hodin.

Sekundární výstupy studie:

1. Výskyt fáze 3 AKI.
2. Pooperační změna eGFR.
3. Pooperační fibrilace síní, pro kterou je zahájena léčba.
4. Délka pobytu na jednotce intenzivní péče.
5. Délka pobytu v nemocnici.
6. MAKE: Závažné nepříznivé ledvinové příhody
7. MACE: Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody
8. Kvalita zotavení hlášená pacientem 1: DAH30: Dny doma během prvních 30 dnů
9. Kvalita zotavení hlášená pacientem 2: WHO-DAS 2.0: Světová zdravotnická organizace Disability Assessment Schedule 2.0
10. Kvalita zotavení hlášená pacientem 3: EQ5D5L: 5 úrovňový dotazník EuroQol 5D.
11. Bezpečnostní výsledky: výskyt genitálních mykotických infekcí, diabetická ketoacidóza, hypoglykémie, pooperační komplikace a závažné nežádoucí příhody (SAE).
12. Náklady na produktivitu
13. Náklady na zdravotní péči
14. Hyperglykémie (> 10 mmol/l)
15. Hypoglykémie (< 4 mmol/l)
16. Tepová frekvence
17. Střední arteriální tlak
18. Srdeční výdej
19. Vrchol pooperačních troponinů
20. Vrchol pooperační CK-MB
21. Pooperační funkce levé komory

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, prospěchem a vztahem ke skupině:

Obecná zátěž související se studiem:

Vyšetřovatelé odeberou 4,5 ml krve jeden den před operací a jeden den po operaci pro analýzu biomarkerů. Nejsou vyžadovány žádné další venepunkce, protože tato měření se shodují s běžnou klinickou péčí.

Zátěž související s intervenční skupinou:

Účastníci budou požádáni, aby užívali buď 1 tabletu 10 mg dapagliflozinu jednou denně od 1 dne před operací do 2 dnů po operaci (včetně dne operace, celkem čtyři dávky) nebo odpovídající placebo. Pacienti randomizovaní na dapagliflozin budou mít malé riziko léčitelných vedlejších účinků souvisejících se studovaným lékem. Tyto jsou vzácné pro krátkodobou léčbu. Účastníci budou informováni o následujících vedlejších účincích:

1. Genitální mykotické infekce: ty se obvykle objevují až po dlouhodobějším užívání inhibitorů SGLT2. V této studii pacienti dostanou tento lék pouze do 10 dávek. Léčba tohoto nežádoucího účinku je přímočará pomocí antimykotické léčby.
2. Euglykemická ketoacidóza: snížení pH v krvi nahromaděním ketonů. To bylo popsáno u pacientů na dlouhodobé léčbě a je připisováno změněné citlivosti na inzulín prostřednictvím zvýšené ztráty glukózy inhibicí SGLT2. Z tohoto a dalších důvodů pacienti s diabetes mellitus 1. typu a pacienti s diabetes mellitus 2. typu a indexem tělesné hmotnosti
3. Hypoglykémie: podle předchozích výzkumů jsou ohroženi pouze pacienti s diabetes mellitus užívající sulfonylureu nebo inzulín. Aby se předešlo tomuto nežádoucímu účinku: tým výzkumníků obdrží pacientům individuální úpravu jejich léků na snížení hladiny glukózy. K léčbě tohoto nežádoucího účinku bude u všech pacientů monitorována hladina glukózy v krvi podle standardní perioperační kardiochirurgické péče a jsou zavedeny protokoly léčby hypoglykémie s urgentním podáním intravenózní glukózy.

Riziko-přínos:

Existují solidní důkazy na podporu toho, že inhibitory SGLT2 nabízejí ochranu ledvin. Akutní poškození ledvin je častou komplikací po operaci srdce. Hypotéza vyšetřovatele je tedy taková, že pacienti v intervenční skupině obdrží ochranu před akutním poškozením ledvin. Výsledky této studie by navíc mohly vést ke zlepšení péče a ochrany budoucích pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon. Profil vedlejších účinků dapagliflozinu je mírný a účastníci budou v této studii intenzivně sledováni. Vyšetřovatelé proto odhadují, že přínosy převažují nad riziky účasti v této studii.

Relevance a zamýšlené aplikace:

Cílem této studie je zjistit, zda SGLT2i může snížit výskyt AKI po kardiochirurgickém výkonu. Na základě výsledků této studie mohou být inhibitory SGLT2 aplikovány jako standardní profylaktická léčba u kardiochirurgických pacientů k prevenci AKI.

Velikost vzorku:

Vyšetřovatelé očekávají výskyt AKI ve skupině s placebem 22 %, jako konzervativní odhad na základě předchozích kohort. Velké výsledky ukázaly relativní snížení rizika pro AKI o 0,64 s inhibicí SGLT2. To znamená snížení absolutního rizika o 7,9 % a očekávaný výskyt v intervenční skupině 14,1 %. Požadovaná celková velikost vzorku k nalezení takového rozdílu na základě Fisher Exact testu s oboustranným alfa při 0,05 a 80% výkonu je 784. Proto je cílem zahrnout 392 pacientů na rameno.

Klíčová slova: SGLT2i; Akutní poškození ledvin (AKI); Operace srdce