Fremme effektiv renobeskyttelse hos hjertekirurgiske patienter ved hæmning af SGLT-2 (MERCURI-2)

Baggrunden for undersøgelsen:

Akut nyreskade er en af ​​de mest almindelige komplikationer efter hjertekirurgi. Den nye glukosesænkende terapi, natriumglucosetransportprotein 2-hæmmere (SGLT2i) besidder genbeskyttende egenskaber hos mennesker med kronisk nyresygdom i nærvær eller fravær af type 2-diabetes. Store kardiovaskulære udfaldsforsøg hos patienter med diabetes observerede en lavere forekomst af akut nyreskade. Disse undersøgelser var imidlertid ikke drevet til at undersøge dette, og akut nyreskade vedrørte heller ikke et vurderet endepunkt.

Formålet med undersøgelsen:

At undersøge potentialet for præoperativ påbegyndelse (fra dag 1 før operationen) og perioperativ fortsættelse (indtil dag 2 efter operationen) af SGLT2-hæmmeren dapagliflozin 10 mg én gang dagligt for at forhindre AKI i henhold til KDIGO-kriterierne hos patienter, der gennemgår kardiopulmonal bypass-operation.

Studere design:

Multicenter, triple-blindet (patienter, læger, efterforskere), parallel-gruppe, balanceret (1:1), stratificeret (mand-kvinde 50-50), randomiseret, kontrolleret (placebo), fase IV klinisk forsøg.

Undersøgelsespopulation:

Patienter, der gennemgår hjertekirurgi, i alderen >18 år.

Intervention:

Deltagerne får 10 mg dapagliflozin én gang dagligt eller tilsvarende placebo, der starter 1 dag før operationen og fortsætter indtil to dage postoperativt (fire doser).

Primært resultat af undersøgelsen:

Forekomst af AKI, der forekommer 7 dage efter operationen, ifølge KDIGO-kriterier, defineret som en stigning i serumkreatinin med 0,3 mg/dl (26,5 mmol/l) inden for 48 timer; eller en stigning i serumkreatinin til 1,5 gange baseline inden for 7 dage; eller en urinproduktion 6 timer.

Sekundære resultater af undersøgelsen:

1. Forekomst af trin 3 AKI.
2. Postoperativ ændring af eGFR.
3. Postoperativ atrieflimren, for hvilken behandling påbegyndes.
4. Opholdets varighed på intensivafdelingen.
5. Længde på hospitalsophold.
6. GØR: Større uønskede nyrehændelser
7. MACE: Større uønskede kardiovaskulære hændelser
8. Patientrapporteret kvalitet af bedring 1: DAH30: Dage hjemme i de første 30 dage
9. Patientrapporteret kvalitet af bedring 2: WHO-DAS 2.0: Verdenssundhedsorganisationens handicapvurderingsplan 2.0
10. Patientrapporteret kvalitet af bedring 3: EQ5D5L: 5 niveau EuroQol 5D spørgeskema.
11. Sikkerhedsresultater: forekomst af genitale mykotiske infektioner, diabetisk ketoacidose, hypoglykæmi, postoperative komplikationer og alvorlige bivirkninger (SAE).
12. Produktivitetsomkostninger
13. Udgifter til sundhedsydelser
14. Hyperglykæmi (> 10 mmol/l)
15. Hypoglykæmi (< 4 mmol/l)
16. Hjerterytme
17. Gennemsnitligt arterielt tryk
18. Hjerteoutput
19. Top postoperativt Troponin
20. Peak postoperativ CK-MB
21. Postoperativ venstre ventrikelfunktion

Arten og omfanget af byrden og risiciene forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold:

Generel forsøgsrelateret byrde:

Efterforskerne vil udtage 4,5 ml blod én dag før operationen og én dag postoperativt til biomarkøranalyse. Ingen ekstra venepunktur er påkrævet, da disse målinger falder sammen med rutinemæssig klinisk pleje.

Interventionsgrupperelateret byrde:

Deltagerne vil blive bedt om at tage enten 1 tablet på 10 mg dapagliflozin én gang dagligt fra 1 dag før operationen til 2 dage efter operationen (inklusive operationsdagen, fire doser i alt) eller et matchende placeboregime. Patienter randomiseret til dapagliflozin vil løbe en lille risiko for behandlingsbare bivirkninger relateret til undersøgelseslægemidlet. Disse er sjældne for kortvarige behandlinger. Deltagerne vil blive informeret om følgende bivirkninger:

1. Genitale mykotiske infektioner: disse forekommer normalt kun efter længere tids brug af SGLT2-hæmmere. I denne undersøgelse vil patienterne kun modtage denne medicin i op til 10 doser. Behandling af denne bivirkning er ligetil med svampedræbende behandling.
2. Euglykæmisk ketoacidose: en sænkning af pH i blodet gennem opbygning af ketoner. Dette er blevet beskrevet hos patienter i langtidsbehandling og tilskrives ændret insulinfølsomhed gennem øget glukosetab ved SGLT2-hæmning. Af denne og andre årsager kan patienter med type 1-diabetes mellitus og patienter med type 2-diabetes mellitus og et body mass index
3. Hypoglykæmi: Kun patienter med diabetes mellitus, der bruger sulfonylurinstof eller insulin, er i fare, ifølge tidligere forskning. For at forhindre denne bivirkning: patienter vil modtage en individuel tilpasning af deres glukosesænkende medicin af investigator-teamet. For at behandle denne bivirkning vil blodsukkeret blive overvåget hos alle patienter i henhold til standard perioperativ hjertekirurgisk behandling, og hypoglykæmibehandlingsprotokoller med akut administration af intravenøs glucose er på plads.

Risiko-fordel:

Der er solid dokumentation for, at SGLT2-hæmmere tilbyder nyrebeskyttelse. Akut nyreskade er en almindelig komplikation efter hjertekirurgi. Investigators hypotese er derfor, at patienter i interventionsgruppen vil modtage beskyttelse mod akut nyreskade. Derudover kan resultaterne fra dette forsøg føre til forbedring af pleje og beskyttelse af fremtidige patienter, der gennemgår hjertekirurgi. Bivirkningsprofilen for dapagliflozin er mild, og deltagerne vil blive overvåget intensivt i denne undersøgelse. Derfor vurderer efterforskerne, at fordelene opvejer risiciene ved at deltage i dette forsøg.

Relevans og tilsigtede anvendelser:

Formålet med denne undersøgelse er at afgøre, om SGLT2i kan reducere forekomsten af ​​AKI efter hjertekirurgi. Baseret på resultaterne af dette forsøg kan SGLT2-hæmmere anvendes som en standard profylaktisk behandling hos hjertekirurgipatienter for at forhindre AKI.

Prøvestørrelse:

Efterforskerne forventer en forekomst af AKI i placebogruppen på 22 %, som et konservativt skøn baseret på tidligere kohorter. Store udfaldsspor fandt en relativ risikoreduktion for AKI på 0,64 med SGLT2-hæmning. Dette udmønter sig i en absolut risikoreduktion på 7,9 % og en forventet incidens i interventionsgruppen på 14,1 %. Den krævede samlede stikprøvestørrelse for at finde en sådan forskel baseret på Fisher Exact-test, med tosidet alfa på 0,05 og 80 % effekt er 784. Derfor er målet at inkludere 392 patienter pr. arm.

Nøgleord: SGLT2i; Akut nyreskade (AKI); Hjertekirurgi