Främja effektivt renoskydd hos hjärtkirurgiska patienter genom hämning av SGLT-2 (MERCURI-2)

Bakgrunden av studien:

Akut njurskada är en av de vanligaste komplikationerna efter hjärtkirurgi. Den nya glukossänkande behandlingen, natriumglukostransportprotein 2-hämmare (SGLT2i) har renoprotektiva egenskaper hos personer med kronisk njursjukdom i närvaro eller frånvaro av typ 2-diabetes. Stora kardiovaskulära utfallsförsök hos patienter med diabetes observerade en lägre incidens av akut njurskada. Dessa studier hade dock inte möjlighet att undersöka detta och inte heller gällde akut njurskada ett bedömt effektmått.

Målet med studien:

Att undersöka potentialen för preoperativ initiering (från dag 1 före operation) och perioperativ fortsättning (till dag 2 efter operation) av SGLT2-hämmaren dapagliflozin 10 mg en gång dagligen för att förhindra AKI enligt KDIGO-kriterierna hos patienter som genomgår kardiopulmonell bypass-operation.

Studera design:

Multicenter, trippelblind (patienter, läkare, utredare), parallellgrupp, balanserad (1:1), stratifierad (man-kvinna 50-50), randomiserad, kontrollerad (placebo), klinisk fas IV-studie.

Studera befolkning:

Patienter som genomgår hjärtkirurgi, i åldern >18 år.

Intervention:

Deltagarna får 10 mg dapagliflozin en gång dagligen eller matchande placebo med början 1 dag före operationen och fortsatte till två dagar efter operationen (fyra doser).

Primärt resultat av studien:

Incidensen av AKI som inträffar inom 7 dagar efter operationen, enligt KDIGO-kriterier, definierad som en ökning av serumkreatinin med 0,3 mg/dl (26,5 mmol/l) inom 48 timmar; eller en ökning av serumkreatinin till 1,5 gånger baslinjen inom 7 dagar; eller en urinproduktion 6 timmar.

Sekundära resultat av studien:

1. Förekomst av steg 3 AKI.
2. Postoperativ förändring av eGFR.
3. Postoperativt förmaksflimmer för vilket behandling påbörjas.
4. Vistelsens längd på intensivvårdsavdelningen.
5. Längd på sjukhusvistelse.
6. MAKE: Stora negativa njurhändelser
7. MACE: Major Adverse Cardiovascular Events
8. Patientrapporterad kvalitet på tillfrisknandet 1: DAH30: Dagar hemma under de första 30 dagarna
9. Patientrapporterad kvalitet på tillfrisknandet 2: WHO-DAS 2.0: Världshälsoorganisationens handikappbedömningsschema 2.0
10. Patientrapporterad kvalitet på tillfrisknandet 3: EQ5D5L: 5 nivå EuroQol 5D frågeformulär.
11. Säkerhetsresultat: förekomst av genital mykotiska infektioner, diabetisk ketoacidos, hypoglykemi, postoperativa komplikationer och allvarliga biverkningar (SAE).
12. Produktivitetskostnader
13. Sjukvårdskostnader
14. Hyperglykemi (> 10 mmol/l)
15. Hypoglykemi (< 4 mmol/l)
16. Hjärtfrekvens
17. Genomsnittligt arteriellt tryck
18. Hjärteffekt
19. Topp postoperativt Troponin
20. Topp postoperativ CK-MB
21. Postoperativ vänsterkammarfunktion

Arten och omfattningen av bördan och riskerna som är förknippade med deltagande, nytta och gruppanknytning:

Allmän rättegångsrelaterad börda:

Utredarna kommer att ta upp 4,5 ml blod en dag före operationen och en dag postoperativt för biomarköranalys. Inga extra venpunkteringar krävs, eftersom dessa mätningar sammanfaller med rutinmässig klinisk vård.

Interventionsgrupprelaterad börda:

Deltagarna kommer att uppmanas att ta antingen 1 tablett på 10 mg dapagliflozin en gång dagligen från 1 dag före operationen till 2 dagar efter operationen (inklusive operationsdagen, totalt fyra doser) eller en matchande placeboregim. Patienter som randomiserats till dapagliflozin löper en liten risk för behandlingsbara biverkningar relaterade till studieläkemedlet. Dessa är sällsynta för korttidsbehandlingar. Deltagarna kommer att informeras om följande biverkningar:

1. Genitala mykotiska infektioner: dessa inträffar vanligtvis först efter långvarig användning av SGLT2-hämmare. I denna studie kommer patienterna endast att få denna medicin för upp till 10 doser. Behandling av denna biverkning är enkel med svampdödande behandling.
2. Euglykemisk ketoacidos: en sänkning av pH i blodet genom ansamling av ketoner. Detta har beskrivits hos patienter på långtidsbehandling och tillskrivs förändrad insulinkänslighet genom ökad glukosförlust genom SGLT2-hämning. Av detta och andra skäl, patienter med typ 1-diabetes mellitus och patienter med typ 2-diabetes mellitus och ett body mass index
3. Hypoglykemi: endast patienter med diabetes mellitus som använder sulfonylurea eller insulin är i riskzonen, enligt tidigare forskning. För att förhindra denna biverkning: patienter kommer att få en individuell anpassning av sin glukossänkande medicin av utredarteamet. För att behandla denna biverkning kommer blodsockret att övervakas hos alla patienter i enlighet med standardvård för perioperativ hjärtkirurgi och behandlingsprotokoll för hypoglykemi med akut administrering av intravenös glukos finns på plats.

Risk-nytta:

Det finns solida bevis för att SGLT2-hämmare erbjuder njurskydd. Akut njurskada är en vanlig komplikation efter hjärtkirurgi. Utredarens hypotes är därför att patienter i interventionsgruppen kommer att få skydd mot akut njurskada. Dessutom kan resultaten från denna studie leda till förbättring av vården och skyddet av framtida patienter som genomgår hjärtkirurgi. Biverkningsprofilen för dapagliflozin är mild och deltagarna kommer att övervakas intensivt i denna studie. Därför uppskattar utredarna att fördelarna överväger riskerna med att delta i denna studie.

Relevans och avsedda tillämpningar:

Syftet med denna studie är att avgöra om SGLT2i kan minska förekomsten av AKI efter hjärtkirurgi. Baserat på resultaten av denna studie kan SGLT2-hämmare användas som en standardprofylaktisk behandling hos hjärtkirurgipatienter för att förhindra AKI.

Provstorlek:

Utredarna förväntar sig en förekomst av AKI i placebogruppen på 22 %, som en konservativ uppskattning, baserat på tidigare kohorter. Stora utfallsspår fann en relativ riskreduktion för AKI på 0,64 med SGLT2-hämning. Detta innebär en absolut riskminskning på 7,9 % och en förväntad incidens i interventionsgruppen på 14,1 %. Den totala provstorleken som krävs för att hitta en sådan skillnad baserat på Fisher Exact-testet, med dubbelsidig alfa på 0,05 och 80 % effekt är 784. Därför är målet att inkludera 392 patienter per arm.

Nyckelord: SGLT2i; Akut njurskada (AKI); Hjärtkirurgi