het bevorderen van effectieve renoprotectie bij patiënten met hartchirurgie door remming van SGLT-2 (MERCURI-2)

Achtergrond van het onderzoek:

Acuut nierletsel is een van de meest voorkomende complicaties na een hartoperatie. De nieuwe glucoseverlagende therapie, natriumglucosetransporteiwit 2-remmers (SGLT2i), hebben renoprotectieve eigenschappen bij mensen met chronische nierziekte in aanwezigheid of afwezigheid van diabetes type 2. Grote onderzoeken naar cardiovasculaire resultaten bij patiënten met diabetes lieten een lagere incidentie van acuut nierletsel zien. Deze onderzoeken waren echter niet bevoegd om dit te onderzoeken, noch betrof acuut nierletsel een toegewezen eindpunt.

Doel van de studie:

Het potentieel onderzoeken van preoperatieve start (vanaf dag 1 vóór de operatie) en perioperatieve voortzetting (tot dag 2 na de operatie) van de SGLT2-remmer dapagliflozine 10 mg eenmaal daags om AKI te voorkomen volgens de KDIGO-criteria bij patiënten die een cardiopulmonale bypassoperatie ondergaan.

Studie opzet:

Multicenter, drievoudig geblindeerd (patiënten, artsen, onderzoekers), parallelgroep, gebalanceerd (1:1), gestratificeerd (man-vrouw 50-50), gerandomiseerd, gecontroleerd (placebo), fase IV klinisch onderzoek.

Studiepopulatie:

Patiënten die een hartoperatie ondergaan, ouder dan 18 jaar.

Interventie:

Deelnemers krijgen eenmaal daags 10 mg dapagliflozine of een overeenkomstige placebo vanaf 1 dag voorafgaand aan de operatie en voortgezet tot twee dagen na de operatie (vier doses).

Primaire uitkomst van het onderzoek:

Incidentie van AKI binnen 7 dagen na de operatie, volgens KDIGO-criteria, gedefinieerd als een toename van serumcreatinine met 0,3 mg/dl (26,5 mmol/l) binnen 48 uur; of een verhoging van serumcreatinine tot 1,5 maal de uitgangswaarde, binnen 7 dagen; of een urineproductie van 6 uur.

Secundaire uitkomsten van het onderzoek:

1. Incidentie van fase 3 AKI.
2. Postoperatieve verandering van eGFR.
3. Postoperatieve boezemfibrilleren waarvoor behandeling is gestart.
4. Duur van het verblijf op de Intensive Care.
5. Duur van het verblijf in het ziekenhuis.
6. MAAK: Major Adverse Niergebeurtenissen
7. MACE: Major Adverse Cardiovascular Events
8. Patiëntgerapporteerde kwaliteit van herstel 1: DAH30: dagen thuis in de eerste 30 dagen
9. Patiëntgerapporteerde kwaliteit van herstel 2: WHO-DAS 2.0: World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0
10. Door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van herstel 3: EQ5D5L: EuroQol 5D-vragenlijst met 5 niveaus.
11. Veiligheidsuitkomsten: incidentie van genitale mycotische infecties, diabetische ketoacidose, hypoglykemie, postoperatieve complicaties en ernstige bijwerkingen (SAE's).
12. Productiviteitskosten
13. Kosten van de gezondheidszorg
14. Hyperglykemie (> 10 mmol/l)
15. Hypoglykemie (< 4 mmol/l)
16. Hartslag
17. Gemiddelde arteriële druk
18. Cardiale output
19. Piek postoperatief troponine
20. Piek postoperatieve CK-MB
21. Postoperatieve linkerventrikelfunctie

Aard en omvang van de lasten en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid:

Algemene proefgerelateerde belasting:

De onderzoekers zullen één dag voor de operatie en één dag na de operatie 4,5 ml bloed afnemen voor biomarkeranalyse. Er zijn geen extra venapuncties nodig, aangezien deze metingen samenvallen met routinematige klinische zorg.

Interventiegroep-gerelateerde belasting:

Deelnemers wordt gevraagd om eenmaal daags 1 tablet van 10 mg dapagliflozine in te nemen vanaf 1 dag vóór de operatie tot 2 dagen postoperatief (inclusief de dag van de operatie, vier doses in totaal) of een overeenkomend placeboregime. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar dapagliflozine lopen een klein risico op behandelbare bijwerkingen gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel. Deze zijn zeldzaam voor kortdurende behandelingen. Deelnemers worden geïnformeerd over de volgende bijwerkingen:

1. Genitale schimmelinfecties: deze treden meestal pas op na langdurig gebruik van SGLT2-remmers. In deze studie krijgen patiënten dit medicijn slechts voor maximaal 10 doses. Behandeling van deze bijwerking is eenvoudig met een antischimmelbehandeling.
2. Euglycemische ketoacidose: een verlaging van de pH in het bloed door opbouw van ketonen. Dit is beschreven bij patiënten die langdurig worden behandeld en wordt toegeschreven aan een veranderde insulinegevoeligheid door toegenomen glucoseverlies door SGLT2-remming. Om deze en andere redenen kunnen patiënten met diabetes mellitus type 1 en patiënten met diabetes mellitus type 2 en een body mass index
3. Hypoglykemie: alleen patiënten met diabetes mellitus die sulfonylureum of insuline gebruiken, lopen risico, blijkt uit eerder onderzoek. Om deze bijwerking te voorkomen: patiënten krijgen van het onderzoeksteam een ​​geïndividualiseerde aanpassing van hun glucoseverlagende medicatie. Om deze bijwerking te behandelen, zal de bloedglucose bij alle patiënten worden gecontroleerd volgens de standaard peri-operatieve zorg voor hartchirurgie en er zijn behandelprotocollen voor hypoglykemie met dringende toediening van intraveneuze glucose.

Risico-voordeel:

Er is solide bewijs om te ondersteunen dat SGLT2-remmers nierbescherming bieden. Acuut nierletsel is een veel voorkomende complicatie na een hartoperatie. De hypothese van de onderzoeker is dan ook dat patiënten in de interventiegroep bescherming krijgen tegen acuut nierletsel. Bovendien kunnen de resultaten van dit onderzoek leiden tot verbetering van de zorg en bescherming van toekomstige patiënten die een hartoperatie ondergaan. Het bijwerkingenprofiel van dapagliflozine is mild en deelnemers zullen in dit onderzoek intensief worden gevolgd. Daarom schatten de onderzoekers dat de voordelen van deelname aan deze studie opwegen tegen de risico's.

Relevantie en beoogde toepassingen:

Het doel van deze studie is om te bepalen of SGLT2i de incidentie van AKI na hartchirurgie kan verminderen. Op basis van de resultaten van deze studie kunnen SGLT2-remmers worden toegepast als een standaard profylactische behandeling bij hartchirurgische patiënten om AKI te voorkomen.

Steekproefgrootte:

De onderzoekers verwachten een incidentie van AKI in de placebogroep van 22%, als conservatieve schatting, gebaseerd op eerdere cohorten. Grote uitkomstpaden vonden een relatieve risicoreductie voor AKI van 0,64 met SGLT2-remming. Dit vertaalt zich in een absolute risicoreductie van 7,9% en een verwachte incidentie in de interventiegroep van 14,1%. De vereiste totale steekproefomvang om een ​​dergelijk verschil te vinden op basis van de Fisher Exact-test, met tweezijdige alfa op 0,05 en 80% power is 784. Daarom is het doel om 392 patiënten per arm te includeren.

Sleutelwoorden: SGLT2i; Acuut nierletsel (AKI); Hartoperatie