promowanie skutecznej renoprotekcji u pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych poprzez hamowanie SGLT-2 (MERCURI-2)

Tło nauki:

Ostre uszkodzenie nerek jest jednym z najczęstszych powikłań po operacjach kardiochirurgicznych. Nowa terapia obniżająca poziom glukozy, sodowe inhibitory białka transportującego glukozę 2 (SGLT2i), mają właściwości renoprotekcyjne u osób z przewlekłą chorobą nerek w obecności lub bez cukrzycy typu 2. W dużych badaniach sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą zaobserwowano mniejszą częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek. Jednak badania te nie miały wystarczającej mocy, aby to zbadać, ani ostre uszkodzenie nerek nie dotyczyło rozstrzygniętego punktu końcowego.

Cel badania:

Zbadanie możliwości przedoperacyjnego rozpoczęcia (od 1. doby przed operacją) i okołooperacyjnej kontynuacji (do 2. doby po operacji) inhibitora SGLT2, dapagliflozyny w dawce 10 mg raz dziennie, w celu zapobiegania AKI zgodnie z kryteriami KDIGO u pacjentów poddawanych operacji pomostowania krążeniowo-oddechowego.

Projekt badania:

Wieloośrodkowe, potrójnie zaślepione (pacjenci, lekarze, badacze), równoległe grupy, zrównoważone (1:1), stratyfikowane (mężczyźni-kobiety 50-50), randomizowane, kontrolowane (placebo), badanie kliniczne fazy IV.

Badana populacja:

Pacjenci poddawani zabiegom kardiochirurgicznym, w wieku >18 lat.

Interwencja:

Uczestnicy otrzymują 10 mg dapagliflozyny raz dziennie lub placebo, zaczynając od 1 dnia przed operacją i kontynuując do dwóch dni po operacji (cztery dawki).

Główny wynik badania:

Częstość występowania AKI w ciągu 7 dni po operacji według kryteriów KDIGO, definiowana jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 0,3 mg/dl (26,5 mmol/l) w ciągu 48 godzin; lub wzrost stężenia kreatyniny w surowicy do 1,5-krotności wartości wyjściowej w ciągu 7 dni; lub wydalanie moczu 6 godzin.

Dodatkowe efekty badania:

1. Częstość występowania AKI etapu 3.
2. Pooperacyjna zmiana eGFR.
3. Pooperacyjne migotanie przedsionków, w przypadku którego rozpoczyna się leczenie.
4. Długość pobytu na oddziale intensywnej terapii.
5. Długość pobytu w szpitalu.
6. MAKE: Poważne zdarzenia niepożądane dotyczące nerek
7. MACE: Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe
8. Jakość powrotu do zdrowia zgłaszana przez pacjentów 1: DAH30: Dni spędzone w domu w ciągu pierwszych 30 dni
9. Jakość powrotu do zdrowia zgłaszana przez pacjentów 2: WHO-DAS 2.0: Harmonogram oceny niepełnosprawności Światowej Organizacji Zdrowia 2.0
10. Jakość powrotu do zdrowia zgłaszana przez pacjentów 3: EQ5D5L: 5-poziomowy kwestionariusz EuroQol 5D.
11. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa: częstość występowania zakażeń grzybiczych narządów płciowych, cukrzycowej kwasicy ketonowej, hipoglikemii, powikłań pooperacyjnych i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE).
12. Koszty produktywności
13. Koszty opieki zdrowotnej
14. Hiperglikemia (> 10 mmol/l)
15. Hipoglikemia (< 4 mmol/l)
16. Tętno
17. Średnie ciśnienie tętnicze
18. Rzut serca
19. Szczyt pooperacyjnej troponiny
20. Szczyt pooperacyjny CK-MB
21. Pooperacyjna funkcja lewej komory

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą:

Ogólne obciążenie związane z badaniem:

Badacze pobiorą 4,5 ml krwi na jeden dzień przed operacją i jeden dzień po operacji do analizy biomarkerów. Nie są wymagane dodatkowe nakłucia żyły, ponieważ pomiary te pokrywają się z rutynową opieką kliniczną.

Obciążenie związane z grupą interwencyjną:

Uczestnicy zostaną poproszeni o przyjmowanie 1 tabletki 10 mg dapagliflozyny raz dziennie od 1 dnia przed operacją do 2 dni po operacji (w tym dzień operacji, łącznie cztery dawki) lub odpowiedni schemat placebo. Pacjenci przydzieleni losowo do dapagliflozyny będą narażeni na niewielkie ryzyko wystąpienia możliwych do leczenia działań niepożądanych związanych z badanym lekiem. Są one rzadkie w przypadku leczenia krótkoterminowego. Uczestnicy zostaną poinformowani o następujących skutkach ubocznych:

1. Zakażenia grzybicze narządów płciowych: zwykle występują tylko po długotrwałym stosowaniu inhibitorów SGLT2. W tym badaniu pacjenci otrzymają ten lek tylko do 10 dawek. Leczenie tego działania niepożądanego jest proste dzięki leczeniu przeciwgrzybiczemu.
2. Kwasica ketonowa euglikemiczna: obniżenie pH krwi poprzez nagromadzenie ciał ketonowych. Zostało to opisane u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu i przypisuje się je zmienionej wrażliwości na insulinę poprzez zwiększoną utratę glukozy przez hamowanie SGLT2. Z tego i innych powodów pacjenci z cukrzycą typu 1 i pacjenci z cukrzycą typu 2 oraz wskaźnik masy ciała
3. Hipoglikemia: według wcześniejszych badań zagrożeni są tylko pacjenci z cukrzycą stosujący pochodne sulfonylomocznika lub insulinę. Aby zapobiec temu efektowi ubocznemu: pacjenci otrzymają indywidualne dostosowanie leków obniżających poziom glukozy przez zespół badaczy. W celu leczenia tego działania niepożądanego u wszystkich pacjentów będzie monitorowany poziom glukozy we krwi zgodnie ze standardową opieką kardiochirurgiczną w okresie okołooperacyjnym i obowiązują protokoły leczenia hipoglikemii z pilnym podaniem glukozy dożylnie.

Ryzyko-korzyść:

Istnieją solidne dowody na to, że inhibitory SGLT2 zapewniają ochronę nerek. Ostre uszkodzenie nerek jest częstym powikłaniem po operacjach kardiochirurgicznych. Hipoteza badacza jest zatem taka, że ​​pacjenci z grupy interwencyjnej otrzymają ochronę przed ostrym uszkodzeniem nerek. Ponadto wyniki tego badania mogą przyczynić się do poprawy opieki i ochrony przyszłych pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. Profil skutków ubocznych dapagliflozyny jest łagodny, a uczestnicy tego badania będą intensywnie monitorowani. Dlatego badacze szacują, że korzyści przewyższają ryzyko związane z udziałem w tym badaniu.

Znaczenie i zamierzone zastosowania:

Celem tego badania jest ustalenie, czy SGLT2i może zmniejszyć częstość występowania AKI po operacjach kardiochirurgicznych. Na podstawie wyników tego badania inhibitory SGLT2 mogą być stosowane jako standardowe leczenie profilaktyczne u pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych w celu zapobiegania AKI.

Wielkość próbki:

Badacze spodziewają się, że częstość występowania AKI w grupie placebo wyniesie 22%, jako konserwatywne oszacowanie, oparte na poprzednich kohortach. Duże ślady wyników wykazały względną redukcję ryzyka dla AKI o 0,64 przy hamowaniu SGLT2. Przekłada się to na bezwzględną redukcję ryzyka o 7,9% i oczekiwaną częstość występowania w grupie interwencyjnej na poziomie 14,1%. Wymagana całkowita wielkość próby do znalezienia takiej różnicy w oparciu o dokładny test Fishera z dwustronną alfa na poziomie 0,05 i mocą 80% wynosi 784. Dlatego celem jest włączenie 392 pacjentów na ramię.

Słowa kluczowe: SGLT2i; Ostre uszkodzenie nerek (AKI); Kardiochirurgia