Léčba leflunomidem pro pacienty MEN1 – studie LUMEN1 (LUMEN1)

Mnohočetná endokrinní neoplazie typu 1 (MEN1) je autozomálně dominantní onemocnění způsobené mutacemi v tumor supresorovém genu MEN1 s odpovídajícím genovým produktem menin. MEN1 je charakterizován výskytem nádorů příštítných tělísek, pankreatických ostrůvků a předního laloku hypofýzy, které mohou uvolňovat nadměrné množství hormonů (= funkční aktivní nádory). Jiné nádory (např. byly také popsány karcinoidní tumory, adrenokortikální tumory, meningeomy, obličejové angiofibromy, kolagenomy, lipomy). Neexistuje žádná geno-fenotypová korelace, ale k onemocnění dochází po druhém zásahu odpovídajícího genu v endokrinním orgánu, což vede k nekontrolovanému růstu.

Pacienti s MEN1 mají sníženou očekávanou délku života, hlavně kvůli pankreatickým neuroendokrinním nádorům (pNET), které jsou často mnohočetné a agresivnější než u pacientů bez MEN1. Dosud neexistuje žádná profylaktická léčba, která by zabránila rozvoji nádoru u tohoto dědičného onemocnění.

Leflunomid se používá jako léčba revmatoidní artritidy po mnoho let. Je to silný inhibitor dihydroorotát dehydrogenázy (DHODH). Podle některých předklinických studií vykazoval leflunomid antineoplastické účinky u několika malignit, včetně prostaty, prsu, močového měchýře, mnohočetného myelomu, leukémie a lymfomu. Nedávná studie identifikovala interakci mezi mutací MEN1 a inhibicí DHODH. V této studii leflunomid selektivně zabíjel MEN1 deficitní buňky in vitro, zabránil vzniku pankreatického nádoru v xenoimplantátových modelech a vedl k regresi/stabilizaci nádoru u tří MEN1 pacientů s pokročilými agresivními pankreatickými neuroendokrinními nádory.

V souladu s tím by leflunomid mohl být použit jako nová možnost léčby u pacientů se známou mutací zárodečné linie MEN1 a souvisejícím endokrinním onemocněním. Cílem této studie je proto zhodnotit protinádorový účinek léčby leflunomidem na nádory spojené s MEN1 u pacientů se známým syndromem MEN1.