Leflunomidbehandling til MEN1-patienter - LUMEN1-forsøget (LUMEN1)

Multipel endokrin neoplasi type 1 (MEN1) er en autosomal dominant lidelse på grund af mutationer i tumorsuppressorgenet MEN1 med det tilsvarende genprodukt menin. MEN1 er karakteriseret ved forekomsten af ​​parathyreoidea-, pancreas-ø- og hypofysetumorer, som kan frigive for store mængder hormoner (= funktionelle aktive tumorer). Andre tumorer (f.eks. carcinoide tumorer, binyrebarktumorer, meningiomer, ansigtsangiofibromer, collagenomer, lipomer) er også blevet beskrevet. Der er ingen geno-fænotype korrelation, men sygdommen opstår efter et andet hit af det tilsvarende gen i det endokrine organ, hvilket fører til en ukontrolleret vækst.

MEN1-patienter har en nedsat forventet levetid, hovedsageligt på grund af pancreas neuroendokrine tumorer (pNETs), som ofte er multiple og mere aggressive end hos ikke-MEN1-patienter. Til dato findes der ingen profylaktisk behandling for at forhindre tumorudvikling i denne arvelige sygdom.

Leflunomid har været brugt som behandling af leddegigt i mange år. Det er en potent hæmmer af dihydroorotatdehydrogenase (DHODH). Ifølge nogle prækliniske undersøgelser viste leflunomid antineoplastiske aktiviteter ved adskillige maligniteter, herunder prostata, bryst, blære, myelomatose, leukæmi og lymfom. En nylig undersøgelse identificerede en interaktion mellem MEN1-mutation og DHODH-hæmning. I denne undersøgelse dræbte leflunomid selektivt MEN1-mangelfulde celler in vitro, forhindrede forekomsten af ​​bugspytkirteltumorudvikling i xenograft-modeller og førte til tumorregression/stabilisering hos tre MEN1-patienter med fremskredne aggressive pancreas neuroendokrine tumorer.

Derfor kunne leflunomid bruges som en ny behandlingsmulighed for patienter med kendt MEN1-kimlinjemutation og associeret endokrin sygdom. Formålet med denne undersøgelse er derfor at evaluere antitumoreffekten af ​​leflunomidbehandling på MEN1-associerede tumorer hos patienter med kendt MEN1-syndrom.