Leflunomid Leczenie pacjentów z MEN1 – badanie LUMEN1 (LUMEN1)

Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu 1 (MEN1) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem spowodowanym mutacjami w genie supresorowym guza MEN1 z odpowiadającym produktem genu meniną. MEN1 charakteryzuje się występowaniem guzów przytarczyc, wysp trzustkowych i przedniego płata przysadki, które mogą wydzielać nadmierne ilości hormonów (= czynne guzy czynnościowe). Inne nowotwory (np. rakowiaki, guzy kory nadnerczy, oponiaki, naczyniakowłókniaki twarzy, kolagenoma, tłuszczaki). Nie ma korelacji geno-fenotypowej, ale choroba pojawia się po drugim uderzeniu odpowiedniego genu w narząd wydzielania wewnętrznego, co prowadzi do niekontrolowanego wzrostu.

Pacjenci z MEN1 mają krótszą oczekiwaną długość życia, głównie z powodu guzów neuroendokrynnych trzustki (pNET), które często są liczne i bardziej agresywne niż u pacjentów innych niż MEN1. Do tej pory nie istnieje leczenie profilaktyczne zapobiegające rozwojowi nowotworu w tej dziedzicznej chorobie.

Leflunomid jest od wielu lat stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Jest silnym inhibitorem dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHODH). Według niektórych badań przedklinicznych leflunomid wykazywał działanie przeciwnowotworowe w kilku nowotworach złośliwych, w tym prostacie, piersi, pęcherzu moczowym, szpiczaku mnogim, białaczce i chłoniaku. Niedawne badanie wykazało interakcję między mutacją MEN1 a hamowaniem DHODH. W tym badaniu leflunomid selektywnie zabijał komórki z niedoborem MEN1 in vitro, zapobiegał występowaniu rozwoju guza trzustki w modelach heteroprzeszczepów i prowadził do regresji/stabilizacji guza u trzech pacjentów z MEN1 z zaawansowanymi agresywnymi guzami neuroendokrynnymi trzustki.

W związku z tym leflunomid mógłby być stosowany jako nowa opcja leczenia pacjentów ze znaną mutacją linii zarodkowej MEN1 i powiązaną chorobą endokrynologiczną. Celem tego badania jest zatem ocena działania przeciwnowotworowego leczenia leflunomidem na nowotwory związane z MEN1 u pacjentów z rozpoznanym zespołem MEN1.