Leflunomid-Behandlung für MEN1-Patienten – die LUMEN1-Studie (LUMEN1)

Die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die auf Mutationen im Tumorsuppressorgen MEN1 mit dem entsprechenden Genprodukt Menin zurückzuführen ist. MEN1 ist gekennzeichnet durch das Auftreten von Nebenschilddrüsen-, Pankreasinsel- und Hypophysenvorderlappentumoren, die übermäßige Mengen an Hormonen freisetzen können (= funktionell aktive Tumoren). Andere Tumore (z. Karzinoidtumoren, Nebennierenrindentumoren, Meningeome, faziale Angiofibrome, Kollagenome, Lipome) wurden ebenfalls beschrieben. Es gibt keine Geno-Phänotyp-Korrelation, aber die Krankheit tritt nach einem zweiten Treffer des entsprechenden Gens innerhalb des endokrinen Organs auf, was zu einem unkontrollierten Wachstum führt.

MEN1-Patienten haben eine verringerte Lebenserwartung, hauptsächlich aufgrund von neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (pNETs), die oft multipel und aggressiver sind als bei Nicht-MEN1-Patienten. Bis heute gibt es keine prophylaktische Behandlung, um die Tumorentwicklung bei dieser Erbkrankheit zu verhindern.

Leflunomid wird seit vielen Jahren zur Behandlung von rheumatoider Arthritis eingesetzt. Es ist ein starker Inhibitor der Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH). Einigen präklinischen Studien zufolge zeigte Leflunomid antineoplastische Aktivitäten bei mehreren bösartigen Erkrankungen, darunter Prostata, Brust, Blase, multiples Myelom, Leukämie und Lymphom. Eine kürzlich durchgeführte Studie identifizierte eine Wechselwirkung zwischen MEN1-Mutation und DHODH-Hemmung. In dieser Studie tötete Leflunomid selektiv MEN1-defiziente Zellen in vitro ab, verhinderte das Auftreten von Pankreastumoren in Xenograft-Modellen und führte bei drei MEN1-Patienten mit fortgeschrittenen aggressiven neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse zu einer Tumorregression/-stabilisierung.

Dementsprechend könnte Leflunomid als neue Behandlungsoption für Patienten mit bekannter MEN1-Keimbahnmutation und damit verbundener endokriner Erkrankung eingesetzt werden. Das Ziel dieser Studie ist es daher, die Antitumorwirkung einer Behandlung mit Leflunomid auf MEN1-assoziierte Tumoren bei Patienten mit bekanntem MEN1-Syndrom zu bewerten.