Leflunomidihoito MEN1-potilaille – LUMEN1-tutkimus (LUMEN1)

Multippeli endokriininen neoplasia tyyppi 1 (MEN1) on autosomaalinen hallitseva sairaus, joka johtuu mutaatioista kasvainsuppressorigeenissä MEN1 ja vastaavan sukupuolituotteen meniinin kanssa. MEN1:lle on ominaista lisäkilpirauhasen, haiman saarekkeen ja aivolisäkkeen etuosan kasvaimien esiintyminen, jotka voivat vapauttaa liiallisia määriä hormoneja (= toiminnallisesti aktiiviset kasvaimet). Muut kasvaimet (esim. karsinoidikasvaimia, lisämunuaiskuoren kasvaimia, meningioomia, kasvojen angiofibroomeja, kollagenoomia, lipoomia) on myös kuvattu. Geno-fenotyyppikorrelaatiota ei ole, mutta tauti ilmaantuu sen jälkeen, kun vastaava geeni on osunut toisen kerran endokriinisen elimen sisällä, mikä johtaa hallitsemattomaan kasvuun.

MEN1-potilaiden elinajanodote on lyhentynyt, mikä johtuu pääasiassa haiman neuroendokriinisista kasvaimista (pNET), jotka ovat usein useita ja aggressiivisempia kuin ei-MEN1-potilailla. Tähän mennessä ei ole olemassa profylaktista hoitoa tuumorin kehittymisen estämiseksi tässä perinnöllisessä sairaudessa.

Leflunomidia on käytetty nivelreuman hoitoon useiden vuosien ajan. Se on voimakas dihydroorotaattidehydrogenaasin (DHODH) estäjä. Joidenkin prekliinisten tutkimusten mukaan leflunomidilla oli antineoplastisia vaikutuksia useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, mukaan lukien eturauhas-, rinta-, virtsarakko-, multippeli myelooma, leukemia ja lymfooma. Äskettäisessä tutkimuksessa tunnistettiin vuorovaikutus MEN1-mutaation ja DHODH:n eston välillä. Tässä tutkimuksessa leflunomidi tappoi selektiivisesti MEN1-puutossoluja in vitro, esti haimakasvaimen kehittymisen ksenograftimalleissa ja johti kasvaimen regressioon/stabiloitumiseen kolmella MEN1-potilaalla, joilla oli edennyt aggressiivinen haiman neuroendokriiniset kasvaimet.

Näin ollen leflunomidia voitaisiin käyttää uutena hoitovaihtoehtona potilaille, joilla on tunnettu MEN1- ituradan mutaatio ja siihen liittyvä hormonaalinen sairaus. Tämän tutkimuksen tavoitteena on siksi arvioida leflunomidihoidon antituumorivaikutusta MEN1:een liittyviin kasvaimiin potilailla, joilla on tunnettu MEN1-oireyhtymä.