Tratamento com leflunomida para pacientes com MEN1 - o estudo LUMEN1 (LUMEN1)

A neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) é uma doença autossômica dominante decorrente de mutações no gene supressor de tumor MEN1 com o correspondente gene produto menina. MEN1 é caracterizada pela ocorrência de tumores da paratireóide, ilhotas pancreáticas e hipófise anterior que podem liberar quantidades excessivas de hormônios (= tumores funcionais ativos). Outros tumores (ex. tumores carcinóides, tumores adrenocorticais, meningiomas, angiofibromas faciais, colagenomas, lipomas) também foram descritos. Não há correlação geno-fenotípica, mas a doença ocorre após um segundo golpe do gene correspondente no órgão endócrino levando a um crescimento descontrolado.

Pacientes com MEN1 têm uma expectativa de vida diminuída, principalmente devido a tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNETs), que geralmente são múltiplos e mais agressivos do que em pacientes não-MEN1. Até o momento, não existe nenhum tratamento profilático para prevenir o desenvolvimento do tumor nesta doença hereditária.

A leflunomida tem sido usada como tratamento para artrite reumatóide há muitos anos. É um potente inibidor da diidroorotato desidrogenase (DHODH). De acordo com alguns estudos pré-clínicos, a leflunomida mostrou atividades antineoplásicas em várias doenças malignas, incluindo próstata, mama, bexiga, mieloma múltiplo, leucemia e linfoma. Um estudo recente identificou uma interação entre a mutação MEN1 e a inibição da DHODH. Neste estudo, a leflunomida matou seletivamente células deficientes em MEN1 in vitro, preveniu a ocorrência de desenvolvimento de tumor pancreático em modelos de xenoenxerto e levou à regressão/estabilização tumoral em três pacientes com MEN1 com tumores neuroendócrinos pancreáticos agressivos avançados.

Consequentemente, a leflunomida pode ser usada como uma nova opção de tratamento para pacientes com mutação germinativa MEN1 conhecida e doença endócrina associada. O objetivo deste estudo é, portanto, avaliar o efeito antitumoral do tratamento com leflunomida em tumores associados a MEN1 em pacientes com síndrome de MEN1 conhecida.