Лечение лефлуномидом пациентов с МЭН1 — исследование LUMEN1 (LUMEN1)

Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН1) является аутосомно-доминантным заболеванием, обусловленным мутациями в гене-супрессоре опухоли МЕН1 с соответствующим продуктом гена менином. MEN1 характеризуется возникновением опухолей паращитовидных желез, островков поджелудочной железы и передней доли гипофиза, которые могут выделять избыточное количество гормонов (= функционально активные опухоли). Другие опухоли (например, карциноидные опухоли, адренокортикальные опухоли, менингиомы, лицевые ангиофибромы, коллагеномы, липомы). Гено-фенотипическая корреляция отсутствует, но заболевание возникает после повторного попадания соответствующего гена в эндокринный орган, что приводит к неконтролируемому росту.

Пациенты с МЭН1 имеют сниженную ожидаемую продолжительность жизни, в основном из-за нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (пНЭО), которые часто бывают множественными и более агрессивными, чем у пациентов без МЭН1. На сегодняшний день не существует профилактического лечения для предотвращения развития опухоли при этом наследственном заболевании.

Лефлуномид используется для лечения ревматоидного артрита в течение многих лет. Это мощный ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ). Согласно некоторым доклиническим исследованиям, лефлуномид продемонстрировал противоопухолевую активность при некоторых злокачественных новообразованиях, включая предстательную железу, молочную железу, мочевой пузырь, множественную миелому, лейкемию и лимфому. Недавнее исследование выявило взаимодействие между мутацией MEN1 и ингибированием DHODH. В этом исследовании лефлуномид избирательно уничтожал клетки с дефицитом МЭН1 in vitro, предотвращал развитие опухоли поджелудочной железы в моделях ксенотрансплантата и приводил к регрессии/стабилизации опухоли у трех пациентов с МЭН1 с прогрессирующими агрессивными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.

Соответственно, лефлуномид можно использовать в качестве нового варианта лечения пациентов с известной мутацией зародышевой линии MEN1 и ассоциированным эндокринным заболеванием. Таким образом, целью данного исследования является оценка противоопухолевого эффекта лечения лефлуномидом при МЭН1-ассоциированных опухолях у пациентов с известным МЭН1-синдромом.