Trattamento con leflunomide per pazienti MEN1 - lo studio LUMEN1 (LUMEN1)

La neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1) è una malattia autosomica dominante dovuta a mutazioni nel gene oncosoppressore MEN1 con il corrispondente prodotto gen menin. La MEN1 è caratterizzata dalla presenza di tumori delle paratiroidi, delle isole pancreatiche e dell'ipofisi anteriore che possono rilasciare quantità eccessive di ormoni (= tumori funzionali attivi). Altri tumori (ad es. sono stati descritti anche tumori carcinoidi, tumori surrenalici, meningiomi, angiofibromi facciali, collagenomi, lipomi). Non c'è correlazione geno-fenotipo ma la malattia si verifica dopo un secondo colpo del gene corrispondente all'interno dell'organo endocrino che porta a una crescita incontrollata.

I pazienti MEN1 hanno una ridotta aspettativa di vita, principalmente a causa di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) che sono spesso multipli e più aggressivi rispetto ai pazienti non MEN1. Ad oggi, non esiste alcun trattamento profilattico per prevenire lo sviluppo del tumore in questa malattia ereditaria.

La leflunomide è stata usata per molti anni come trattamento per l'artrite reumatoide. È un potente inibitore della diidroorotato deidrogenasi (DHODH). Secondo alcuni studi preclinici, la leflunomide ha mostrato attività antineoplastiche in diversi tumori maligni, tra cui prostata, mammella, vescica, mieloma multiplo, leucemia e linfoma. Uno studio recente ha identificato un'interazione tra la mutazione MEN1 e l'inibizione di DHODH. In questo studio, la leflunomide ha ucciso selettivamente le cellule carenti di MEN1 in vitro, ha impedito l'insorgenza dello sviluppo del tumore pancreatico nei modelli di xenotrapianto e ha portato alla regressione/stabilizzazione del tumore in tre pazienti MEN1 con tumori neuroendocrini pancreatici aggressivi avanzati.

Di conseguenza, la leflunomide potrebbe essere utilizzata come nuova opzione terapeutica per i pazienti con mutazione germinale MEN1 nota e malattia endocrina associata. Lo scopo di questo studio è, quindi, valutare l'effetto antitumorale del trattamento con leflunomide sui tumori associati a MEN1 in pazienti con sindrome MEN1 nota.