Dánský registr diabetiků 2 (DDBR2)

Během těhotenství u žen s diabetem 1. a 2. typu (preexistujícím) je rozvoj komplikací 2–4krát vyšší než v základní populaci, protože u žen s preexistujícím diabetem se až 50 % potomků stane velkými pro gestační věku (LGA) a jeden z pěti se narodí předčasně. Pro zdravý výsledek těhotenství je důležitá přísná kontrola glykémie a přiměřené zvýšení tělesné hmotnosti. Velká část těhotných žen s diabetem však během těhotenství nedosahuje cílů pro kontrolu glykémie nebo nárůst hmotnosti.

V letech 1992-2000 byla všechna těhotenství u žen s diabetem 1. typu hlášena do Dánského registru narození diabetiků (DDBR), což dalo vzniknout několika významným mezinárodním publikacím o perinatálních výsledcích a dlouhodobých následných studiích u matky a dítěte. Během posledních 20 let se diabetes 2. typu stal stále častějším u mladých žen. Dnes má až 60 % těhotných žen s preexistujícím diabetem diabetes 2. typu. V Dánsku nemáme žádné národní sledování těhotenství u žen s preexistujícím diabetem. Je také důležité získat informace v národním prostředí o partnerských, socioekonomických faktorech a také shromažďování biologických vzorků, abychom získali informace potřebné pro personalizovanější léčbu těhotných žen s již existujícím diabetem.

Potomci narození ženám s diabetem 1. typu mají vyšší riziko diabetu 1. typu jako takové (5,3 %) ve srovnání se základní populací, ale nižší riziko ve srovnání s potomky otců s diabetem 1. typu (7,8 %). Tato skutečnost naznačuje, že buď rozdíly v dědičnosti mateřských vs. otcovských genů náchylnosti, nebo mateřský imprinting nebo mateřský diabetes (tj. nitroděložní prostředí) modifikují dědičné riziko rozvoje diabetu 1. typu u dítěte.

U diabetu 2. typu popsaly celogenomové asociační studie přibližně 250 lokusů spojených s diabetem 2. typu. V genetickém složení diabetu 2. typu však dominují běžné alely s malým dopadem na riziko onemocnění. Na rozdíl od diabetu 1. typu je riziko diabetu 2. typu u potomků vyšší, pokud má matka cukrovku 2. typu, než když má diabetes 2. typu otec. Geneticky to může být spojeno s jedinečným přenosem rizikových alel rodiči a souvisí to s genetickým programováním během intrauterinního období.

Samotná sekvence DNA však nemůže vysvětlit fenotypové variace pozorované u potomků narozených ženám s diabetem. Natož popsat, jak může nitroděložní prostředí ovlivnit dlouhodobý zdravotní stav potomka. Později v životě potomci žen s diabetem čelí zvýšenému riziku obezity, prediabetu a diabetu 2. typu, nad rámec toho, co lze vysvětlit sekvencí DNA. Toto zvýšení rizika onemocnění je prozatím nevysvětlitelné. Suboptimální intrauterinní prostředí spojené s diabetem v těhotenství však může vést k epigenetickým změnám fetální DNA. Takové "fetální programování onemocnění dospělých" by mohlo poskytnout patogenní vysvětlení.

Kromě genetiky a epigenetiky jsou zajímavé zánětlivé markery a metabolické markery nitroděložního prostředí, které byly popsány jako změněné u dospívajících potomků narozených ženám s diabetem.

Vezmeme-li toto v úvahu, možnost předpovědět, které potomstvo je ohroženo onemocněním v pozdějším věku, je přesvědčivé a použití proteomiky, zánětlivých a metabolických markerů, placentárních markerů, skóre genetického rizika a mikroRNA/malých RNA, jakož i epigenetických známek, jako např. biomarkery je třeba dále zkoumat.

Odůvodnění této studie Těhotenství u žen s preexistujícím diabetem jsou stále považována za „vysoce riziková“ těhotenství a představují výzvy, pokud jde o každodenní klinickou péči. Aby bylo možné prozkoumat toto riziko v současné dánské populaci, zmapovat vliv jak mateřských, tak partnerských faktorů na zdraví potomstva a pochopit, jak může nitroděložní prostředí ovlivnit krátkodobé i dlouhodobé zdraví potomstva, chtějí výzkumníci zjistit celonárodní kohorta těhotenství komplikovaných již existujícím diabetem – dánský registr diabetiků narození (DDBR2).

Do registru DDBR2 si vyšetřovatelé přejí zahrnout údaje o ženě, jejím partnerovi a dítěti, a tím vytvořit celostátní kohortu trojic matka/partner/děti s dostupnými daty z registru, klinickými daty a biologickými vzorky. To umožní výzkumníkům používat data longitudinálně ke zkoumání krátkodobých a dlouhodobých výsledků těhotenství u žen s preexistujícím diabetem. Registr DDBR2 bude doplněn souvisejícím genetickým, epigenetickým a metabolomickým dotazováním, které se snaží objasnit možné patogenní mechanismy, které spojují diabetes matky s vyšším rizikem onemocnění způsobeného životním stylem u potomků v pozdějším věku, stejně jako biobanka pro budoucí výzkum.

Hypotézy DDBR2:

Riziko mateřských a neonatálních komplikací po těhotenství komplikovaném preexistujícím diabetem se za posledních 30 let snížilo.

Lepší pochopení prediktivní role socioekonomického zázemí a fyzického a duševního zdraví matky a používání technických zařízení před těhotenstvím může snížit riziko nepříznivého výsledku těhotenství.

Zdraví partnera a socioekonomické zázemí ovlivňují výsledek těhotenství. Měření glukózy z kontinuálního monitorování glukózy jako prediktory nepříznivých perinatálních výsledků mohou být lepší než HbA1c.

Epigenetické změny v pupečníkové krvi potomků odrážejí intrauterinní prostředí a mohou být použity jako markery pro zdraví v pozdějším věku.

Skóre genetického rizika pro rodiče i dítě lze použít k predikci rizika onemocnění v pozdějším věku.

Klinická proteomika může identifikovat nové biomarkery pro riziko matky a potomstva.

Mikro RNA a další malé RNA mohou poskytnout nový pohled na patofyziologii související s rizikem pro matku a potomka.

Zánět nízkého stupně během těhotenství může negativně ovlivnit glukózovou toleranci matky a perinatální výsledky.

Specifické koncové body

Následující koncové body platí pro ženy s preexistujícím diabetem a jejich potomky v obou registrech DDBR2:

Primární cílové parametry Primární cílový ukazatel pro matku: Hladiny HbA1c na konci těhotenství (35 týdnů) Primární cílový ukazatel potomků: Porodní hmotnost potomků upravená podle gestačního věku a pohlaví (skóre standardní odchylky (SD))

Sekundární cílové parametry Hladiny HbA1c během těhotenství při zařazení, 21., 33. a 35. týden Průměrná hladina glukózy a procento času stráveného v cílovém rozmezí kontinuálního monitorování glukózy (CGM) 3,5–7,8 mmol/l, pod cílovým rozmezím (glukóza <3,5 mmol/l) nebo nad cílovým rozmezím (glukóza >7,8 mmol/l). Hladiny budou hodnoceny v noci (24:00 až 6:00) a během 24 hodin v těhotenství, během porodu a v prvním měsíci po porodu.

Výskyt těžké hypoglykémie v roce před těhotenstvím, během těhotenství a v prvním měsíčním období po porodu Gestační přírůstek hmotnosti matky a retence na váze jeden měsíc po porodu U žen léčených inzulínovou pumpou: nastavení inzulínové pumpy (hlavně bazální dávky, sacharidy poměr a citlivost) v těhotenství, kolem porodu a první měsíc po porodu během laktace Prevalence přerůstání plodu, definovaná jako SD skóre porodní hmotnosti potomka > 90. percentil Komplikace těhotenství: prevalence umělého přerušení těhotenství (včetně indikace k potratu), potrat, těhotenská hypertenze, preeklampsie, potřeba kortikosteroidní léčby pro zrání plic plodu, diabetická ketoacidóza, infekce močových cest, předčasný porod (před 34 ukončeným týdnem), předčasný porod (před 37 ukončeným týdnem), předčasné předporodní protržení blan Porodní komplikace: dystokie ramene, trauma porodních cest, způsob porodu (vaginální , císařský řez, instrumentální porod), poporodní krvácení, mateřská smrt, antihypertenzní léčba podaná měsíc po porodu Novorozenecká morbidita (neonatální hypoglykémie, žloutenka, respirační tíseň, přechodná tachypnoe, délka pobytu na novorozenecké jednotce intenzivní péče, celkový počet dnů příjmu) , pH pupečníkové krve, mrtvě narozené děti, úmrtí kojence do jednoho měsíce Závažné vrozené malformace (ICD10 Q00-Q99 nebo vyžadující lékařskou či chirurgickou léčbu) Růst a zdraví kojence ve věku jednoho měsíce Kvalita života matky a partnera v těhotenství a jeden měsíc po porodu Duševní zdraví matky zdraví v těhotenství a jeden měsíc po porodu Průměrná hladina glukózy a procento času stráveného v prvním měsíčním období po porodu v cílovém rozmezí CGM 3,9-10,0 mmol/l, pod cílovým rozmezím (glukóza <3,5 mmol/l) nebo nad cílovým rozmezím (glukóza >7,8 mmol/l) v noci (24:00 až 6:00) a během 24 hodin, v tomto pořadí

3. Metody DDBR2 je prospektivní kombinovaná klinická a kohortová studie založená na registru zahrnující všechny těhotné ženy s preexistujícím diabetem ve věku ≥ 18 let v Dánsku, jejich děti a jejich partnery, což odpovídá ~ 400 těhotným ženám ročně (250 diabetiků 1. 150 diabetu 2. typu a 5-10 jiných typů), celkem 2000 trios během období zařazení. Období zařazení je od 1. ledna 2023 do 31. prosince 2027. Registr bude obsahovat data z elektronických pacientských tabulek, CGM data, fetální ultrazvuková data, klinická data, základní informace o socioekonomickém pozadí, online dotazníky a biologické vzorky.

4. Statistika Oboustranná p-hodnota <0,05 bude považována za statisticky významnou ve všech statistických analýzách.

Pro primární výsledky plánujeme použít Mann-Whitney U test nebo Chi2 test. Bude provedena regresní analýza za účelem stanovení prediktorů pro mateřské a perinatální výsledky. Dílčí analýza diabetu 1. typu a diabetu 2. typu s a bez použití diabetologické technologie bude provedena samostatně. Při použití dvouúrovňového přístupu pro míru participace očekáváme míru participace ≈80 %. V předchozím registru DDBR byla míra účasti 75–93 % v závislosti na místě zařazení12.

5. Biologický materiál

Ve studii DDBR2 si vyšetřovatelé přejí odebrat vzorky krve od rodičů i potomků s cílem odpovědět na následující výzkumné otázky:

Pokud jsou rozdíly ve stavu metylace pupečníkové krve u potomků vyvolány intrauterinní hyperglykémií, obezitou matky nebo dědičnou predispozicí.

Pokud malé hladiny RNA rodičů během těhotenství a potomků mohou být malé hladiny RNA po porodu spojeny s neonatálním výsledkem (např. porodní hmotností).

Jsou-li specifické proteiny, identifikované proteomikou, v krvi matky, partnera nebo potomstva spojené s mateřskou nebo neonatální morbiditou.

Jak mohou předpovídat skóre genetického rizika matky, otce a dítěte pro diabetes 1. typu, diabetes 2. typu a další kardiometabolické vlastnosti (tj. pozdější životní riziko onemocnění.

Přenos rizikových alel pro diabetes 1. a 2. typu rodičem původu Pokud jsou hladiny zánětlivých cytokinů u rodičů a potomků, jako jsou TNFa, IFNg, CD163, různých chemokinů a interleukinů a vaskulárních faktorů spojeny s mateřskou nebo neonatální morbiditou.

Rodičovské a potomkové hladiny metabolických biomarkerů, jako je C-peptid, FGF 21, leptin, adiponektin, GDF-15, CD-59, adrenomedullin, apo-lipo protein, kortizol, hormon vázající kortizol a prolaktin a morbidita potomků.

Hladina placentárních sérových markerů, jako jsou PLGF, s-FLt, PAPP-A a exozomy odvozené z placenty, jako prediktory těhotenství a výsledku porodu.