丹麦糖尿病出生登记处 2 (DDBR2)

患有 1 型和 2 型（既往）糖尿病的妇女在怀孕期间发生的并发症比背景人群高 2-4 倍，因为在既往患有糖尿病的妇女中，多达 50% 的后代会因妊娠而变大年龄 (LGA)，五分之一的人早产。 严格的血糖控制和适当的妊娠体重增加对于健康的妊娠结局很重要。 然而，很大一部分患有糖尿病的孕妇在怀孕期间没有达到血糖控制或体重增加的目标。

从 1992 年到 2000 年，丹麦糖尿病出生登记处 (DDBR) 向丹麦糖尿病出生登记处 (DDBR) 报告了所有患有 1 型糖尿病的妇女的怀孕情况，这促成了一些关于围产期结局和母婴长期随访研究的重要国际出版物。 在过去的 20 年中，2 型糖尿病在年轻女性中变得越来越普遍。 如今，高达 60% 的既往患有糖尿病的孕妇患有 2 型糖尿病。 在丹麦，我们没有对既往患有糖尿病的妇女的妊娠进行全国监测。 在全国范围内获取有关合作伙伴、社会经济因素的信息以及收集生物样本以获得对既往患有糖尿病的孕妇进行更个性化治疗所需的信息也很重要。

与背景人群相比，患有 1 型糖尿病的女性所生的后代本身患 1 型糖尿病的风险 (5.3%) 更高，但与父亲患有 1 型糖尿病的后代 (7.8%) 相比，风险较低。 这一事实表明，母亲与父亲易感基因的遗传性差异或母亲印记或母亲糖尿病（即宫内环境）会改变儿童患 1 型糖尿病的遗传风险。

对于 2 型糖尿病，全基因组关联研究描述了大约 250 个基因座与 2 型糖尿病相关。 然而，2型糖尿病的遗传组成以普通等位基因为主，对患病风险影响较小。 与 1 型糖尿病相反，如果母亲患有 2 型糖尿病而不是父亲患有 2 型糖尿病，则后代患 2 型糖尿病的风险更高。 从遗传学上讲，这可能与风险等位基因的独特亲本传递有关，并且与宫内期间的遗传编程有关。

然而，仅凭 DNA 序列无法解释糖尿病妇女所生后代的表型变异。 更不用说，描述宫内环境如何影响后代的长期健康。 患有糖尿病的女性的后代在晚年面临肥胖、糖尿病前期和 2 型糖尿病的风险增加，这超出了 DNA 序列所能解释的范围。 目前无法解释这种疾病风险增加的原因。 然而，与妊娠糖尿病相关的次优宫内环境可能导致胎儿 DNA 的表观遗传变化。 这种“成人疾病的胎儿编程”可以提供一种致病解释。

除了遗传学和表观遗传学，宫内环境的炎症标志物和代谢标志物也很有趣，因为这些被描述为在患有糖尿病的妇女所生的青春期后代中发生了改变。

考虑到这一点，预测哪些后代有晚年疾病风险的可能性是令人信服的，并且使用蛋白质组学、炎症和代谢标记、胎盘标记、遗传风险评分和 microRNA/small RNA，以及表观遗传标记，作为生物标志物需要进一步探索。

本研究的基本原理 患有糖尿病的女性怀孕仍然被认为是“高风险”怀孕，并且在日常临床管理方面构成挑战。 因此，为了探索当前丹麦人口中的这种风险，绘制母亲和伴侣因素对后代健康的影响，并了解宫内环境如何影响后代的短期和长期健康，研究人员希望建立丹麦糖尿病出生登记处 (DDBR2)。

在 DDBR2 登记中，研究人员希望包括有关该妇女、她的伴侣和孩子的数据，从而生成一个全国性的母亲/伴侣/儿童三人组队列，其中包含可访问的登记数据、临床数据和生物样本。 这将使研究人员能够纵向使用数据来检查已患有糖尿病的女性怀孕的短期和长期结果。 DDBR2 登记将得到相关遗传、表观遗传和代谢组学审讯的补充，旨在阐明可能的致病机制，这些致病机制将母体糖尿病与后代生活方式疾病风险增加联系起来，并为未来研究建立生物库。

DDBR2 的假设：

在过去 30 年中，怀孕并发糖尿病后发生母婴并发症的风险有所降低。

更好地了解社会经济背景和孕产妇身心健康的预测作用以及在怀孕前使用技术设备可以降低不良妊娠结局的风险。

伴侣健康和社会经济背景影响妊娠结局。 作为围产期不良结局预测指标的连续血糖监测指标可能优于 HbA1c。

后代脐带血的表观遗传改变反映了宫内环境，可用作以后生命健康的标志。

父母和孩子的遗传风险评分可用于预测晚年疾病的风险。

临床蛋白质组学可以识别新的母体和后代风险生物标志物。

微小 RNA 和其他小 RNA 可以为与母体和后代风险相关的病理生理学提供新的见解。

怀孕期间的低度炎症可能会对母亲的葡萄糖耐量和围产期结局产生负面影响。

具体端点

以下终点适用于既往患有糖尿病的女性及其在 DDBR2 登记处的后代：

主要终点 主要母体终点：妊娠结束时（35 周）的 HbA1c 水平 主要后代终点：根据胎龄和性别调整的后代出生体重（标准差 (SD) 评分）

次要终点 HbA1c 在怀孕期间的水平，第 21、33 和 35 周 平均血糖水平和持续血糖监测 (CGM) 目标范围 3.5-7.8 中花费的时间百分比 mmol/L，低于目标范围（葡萄糖 <3.5 mmol/L）或高于目标范围（葡萄糖 >7.8 mmol/L）。 将分别在夜间（下午 24 点至早上 6 点）和超过 24 小时，在怀孕期间、分娩期间和分娩后的第一个一个月内评估水平。

妊娠前一年、妊娠期间和分娩后第一个月严重低血糖的发生率 分娩后一个月的孕期体重增加和体重滞留 在接受胰岛素泵治疗的女性中：胰岛素泵设置（主要是基础率、碳水化合物比率和敏感性）在怀孕期间、分娩前后和分娩后第一个月期间的哺乳期 胎儿过度生长的患病率，定义为后代出生体重 SD 得分 > 第 90 个百分位 妊娠并发症：人工流产（包括流产指征）、流产、妊娠期高血压、先兆子痫、胎儿肺成熟需要母体皮质类固醇治疗、糖尿病酮症酸中毒、尿路感染、早期早产（34 周前）、早产（37 周前）、早产胎膜早破出生并发症：肩难产、产道创伤、分娩方式（阴道、剖宫产、器械分娩）、产后出血、孕产妇死亡、分娩后一个月给予降压治疗 新生儿发病率（新生儿低血糖、黄疸、呼吸窘迫、短暂性呼吸急促、新生儿重症监护病房住院时间、住院总天数） 、脐带血 pH 值、死产、婴儿在 1 个月内死亡 主要先天性畸形（ICD10 Q00-Q99 或需要药物或手术治疗） 婴儿在 1 个月大时的生长和健康 孕期和产后 1 个月的母亲和伴侣生活质量 母亲心理孕期和产后一个月的健康状况 平均血糖水平和分娩后第一个月内处于 CGM 目标范围 3.9-10.0 的时间百分比 mmol/L，低于目标范围（葡萄糖<3.5 mmol/L）或高于目标范围（葡萄糖>7.8 mmol/L）分别在夜间（下午24点至早上6点）和超过24小时

3. 方法 DDBR2 是一项前瞻性联合临床和基于登记的队列研究，包括丹麦所有年龄≥18 岁的既往患有糖尿病的孕妇、她们的孩子和她们的伴侣，每年对应约 400 名孕妇（250 名 1 型糖尿病， 150 种 2 型糖尿病和 5-10 种其他类型），在纳入期间总共有 2000 个三重奏。 纳入期为2023年1月1日至2027年12月31日。 该登记处将包括来自电子病历、CGM 数据、胎儿超声数据、临床数据、社会经济背景信息、在线问卷和生物样本的数据。

4. 统计 在所有统计分析中，双侧 p 值 <0.05 将被视为具有统计显着性。

对于主要结果，我们计划使用 Mann-Whitney U 检验或 Chi2 检验。 将进行回归分析以确定孕产妇和围产期结局的预测因子。 使用和不使用糖尿病技术的 1 型糖尿病和 2 型糖尿病的子分析将单独进行。 使用两级参与度方法，我们预计参与率约为 80%。 在以前的 DDBR 注册表中，参与率为 75-93%，具体取决于包含站点 12。

5、生物材料

在 DDBR2 研究中，研究人员希望从父母和后代身上提取血样，以回答以下研究问题：

如果后代脐带血甲基化状态的差异是由宫内高血糖、母体肥胖或遗传易感性引起的。

如果怀孕期间父母的小 RNA 水平和分娩后后代的小 RNA 水平可能与新生儿结局（例如出生体重）相关。

如果通过蛋白质组学鉴定出与母体或新生儿发病率相关的母体、伴侣或后代血液中的特定蛋白质。

1 型糖尿病、2 型糖尿病和其他心脏代谢特征（即葡萄糖水平、血压、血脂水平、胰岛素分泌、胰岛素抵抗、BMI、体重、根据 BMI 校正后的腰围）的母亲、父亲和儿童遗传风险评分如何预测以后的生活有患病的风险。

1 型和 2 型糖尿病风险等位基因的亲源性传播 如果炎性细胞因子（如 TNFα、IFNg、CD1​​63、各种趋化因子和白细胞介素以及血管因子）的亲本和后代水平与母体或新生儿发病率相关。

代谢生物标志物的父母和后代水平，例如 C 肽、FGF 21、瘦素、脂联素、GDF-15、CD-59、肾上腺髓质素、载脂蛋白、皮质醇、皮质醇结合激素和催乳素以及后代发病率。

胎盘血清标志物的水平，例如 PLGF、s-FLt、PAPP-A 和胎盘来源的外泌体，作为妊娠和分娩结果的预测因子。