Датский регистр рождений диабета 2 (DDBR2)

При беременности у женщин с сахарным диабетом 1 и 2 типа (ранее существовавшим) развитие осложнений в 2-4 раза выше, чем в фоновой популяции, так как среди женщин с ранее существовавшим сахарным диабетом до 50% потомства становится крупноплодным. возраста (LGA), и каждый пятый рождается недоношенным. Строгий гликемический контроль и соответствующее гестационное увеличение массы тела важны для здорового исхода беременности. Однако большая часть беременных женщин с диабетом не достигает целей гликемического контроля или набора веса во время беременности.

С 1992 по 2000 г. все случаи беременности у женщин с диабетом 1 типа регистрировались в Датском реестре рождений диабета (DDBR), что привело к появлению нескольких важных международных публикаций о перинатальных исходах и долгосрочных наблюдениях за матерью и ребенком. За последние 20 лет сахарный диабет 2 типа все чаще встречается у молодых женщин. Сегодня до 60% беременных женщин с ранее существовавшим диабетом имеют диабет 2 типа. В Дании нет национального эпиднадзора за беременностью у женщин с ранее существовавшим диабетом. Также важно получать информацию о партнере, социально-экономических факторах на национальном уровне, а также собирать биологические образцы для получения информации, необходимой для более персонализированного лечения беременных женщин с ранее существовавшим диабетом.

Дети, рожденные женщинами с диабетом 1 типа, имеют более высокий риск развития диабета 1 типа как такового (5,3%) по сравнению с основной популяцией, но более низкий риск по сравнению с потомками отцов с диабетом 1 типа (7,8%). Этот факт предполагает, что либо различия в наследовании материнских и отцовских генов предрасположенности, либо материнский импринтинг, либо материнский диабет (т. е. внутриутробная среда) изменяют наследственный риск развития диабета 1 типа у ребенка.

Для диабета 2 типа полногеномные ассоциативные исследования описали около 250 локусов, связанных с диабетом 2 типа. Однако в генетическом составе диабета 2 типа преобладают общие аллели с небольшим влиянием на риск заболевания. В отличие от диабета 1-го типа, риск диабета 2-го типа у потомства выше, если у матери диабет 2-го типа, а не у отца. Генетически это может быть связано с уникальной передачей аллелей риска от родителя и связано с генетическим программированием во внутриутробном периоде.

Однако сама по себе последовательность ДНК не может объяснить фенотипические вариации, наблюдаемые у потомства, рожденного женщинами с диабетом. Не говоря уже о том, чтобы описать, как внутриутробная среда может повлиять на долгосрочное здоровье потомства. Позже в жизни потомство женщин с диабетом сталкивается с повышенным риском ожирения, преддиабета и диабета 2 типа, помимо того, что можно объяснить последовательностью ДНК. Это увеличение риска заболевания пока не объяснено. Однако субоптимальная внутриутробная среда, связанная с диабетом во время беременности, может привести к эпигенетическим изменениям ДНК плода. Такое «эмбриональное программирование взрослых болезней» может дать объяснение патогенеза.

Помимо генетики и эпигенетики интерес представляют маркеры воспаления и метаболические маркеры внутриутробной среды, поскольку они были описаны как измененные среди детей подросткового возраста, рожденных женщинами с диабетом.

Принимая это во внимание, возможность прогнозирования того, какое потомство подвержено риску заболевания в более позднем возрасте, является убедительной, и использование протеомики, воспалительных и метаболических маркеров, плацентарных маркеров, показателей генетического риска и микроРНК/малых РНК, а также эпигенетических меток, как биомаркеры нуждаются в дальнейшем изучении.

Обоснование этого исследования Беременность у женщин с ранее существовавшим диабетом по-прежнему считается беременностью «высокого риска» и создает проблемы с точки зрения повседневного клинического ведения. Таким образом, чтобы изучить этот риск в современной датской популяции, составить карту влияния факторов матери и партнера на здоровье потомства и понять, как внутриутробная среда может влиять как на краткосрочное, так и на долгосрочное здоровье потомства, исследователи хотят установить общенациональная когорта беременностей, осложненных ранее существовавшим диабетом - Датский реестр рождений диабета (DDBR2).

В реестр DDBR2 исследователи хотят включить данные как о женщине, ее партнере, так и о ребенке, тем самым создавая общенациональную когорту трио мать/партнер/дети с доступными данными реестра, клиническими данными и биологическими образцами. Это позволит исследователям использовать лонгитюдные данные для изучения краткосрочных и долгосрочных исходов беременности у женщин с ранее существовавшим диабетом. Реестр DDBR2 будет дополнен соответствующими генетическими, эпигенетическими и метаболическими исследованиями, направленными на выявление возможных патогенных механизмов, которые связывают материнский диабет с повышенным риском болезней образа жизни в более позднем возрасте у потомства, а также биобанком для будущих исследований.

Гипотезы DDBR2:

Риск материнских и неонатальных осложнений после беременности, осложненной ранее существовавшим диабетом, снизился за последние 30 лет.

Лучшее понимание прогностической роли социально-экономического фона и физического и психического здоровья матери, а также использование технических устройств до беременности может снизить риск неблагоприятного исхода беременности.

Здоровье партнера и социально-экономическое положение влияют на исход беременности. Показатели глюкозы при непрерывном мониторинге глюкозы как предикторы неблагоприятных перинатальных исходов могут быть лучше, чем HbA1c.

Эпигенетические изменения в пуповинной крови потомства отражают внутриутробную среду и могут использоваться в качестве маркеров здоровья в дальнейшей жизни.

Оценки генетического риска как для родителей, так и для ребенка могут быть использованы для прогнозирования риска заболеваний в более позднем возрасте.

Клиническая протеомика может идентифицировать новые биомаркеры риска для матери и потомства.

МикроРНК и другие малые РНК могут дать новое представление о патофизиологии, связанной с риском для матери и потомства.

Вялотекущий воспалительный процесс во время беременности может негативно влиять на толерантность матери к глюкозе и перинатальные исходы.

Конкретные конечные точки

Следующие конечные точки применимы к женщинам с ранее существовавшим диабетом и их потомству в реестре DDBR2:

Первичные конечные точки Первичная конечная точка для матери: уровни HbA1c в конце беременности (35 недель) Первичная конечная точка для потомства: масса тела ребенка при рождении, скорректированная с учетом гестационного возраста и пола (показатель стандартного отклонения (SD)).

Вторичные конечные точки Уровни HbA1c во время беременности при включении, 21, 33 и 35 недель Средний уровень глюкозы и процент времени, проведенного в целевом диапазоне непрерывного мониторинга глюкозы (НГМ) 3,5–7,8 ммоль/л, ниже целевого диапазона (глюкоза <3,5 ммоль/л) или выше целевого диапазона (глюкоза >7,8 ммоль/л). Уровни будут оцениваться в ночное время (с 24 часов вечера до 6 часов утра) и в течение 24 часов, соответственно, во время беременности, во время родов и в первый месячный период после родов.

Частота тяжелой гипогликемии в течение года, предшествующего беременности, во время беременности и в первый месяц после родов Увеличение массы тела матери во время беременности и сохранение массы тела через месяц после родов У женщин, получающих инсулиновую помпу: параметры инсулиновой помпы (в основном базальные дозы, углеводы соотношение и чувствительность) во время беременности, во время родов и в первый месяц после родов во время лактации. Распространенность избыточного роста плода, определяемая как масса тела при рождении ребенка. Оценка SD > 90-го процентиля. гестационная гипертензия, преэклампсия, необходимость лечения матери кортикостероидами для созревания легких плода, диабетический кетоацидоз, инфекции мочевыводящих путей, ранние преждевременные роды (до 34 полных недель), преждевременные роды (до 37 полных недель), преждевременный преждевременный разрыв плодных оболочек Родовые осложнения: дистоция плеча, травма родовых путей, способ родоразрешения (вагинальный , кесарево сечение, инструментальное родоразрешение), послеродовое кровотечение, материнская смерть, антигипертензивное лечение через месяц после родов Заболеваемость новорожденных (неонатальная гипогликемия, желтуха, респираторный дистресс, транзиторное тахипноэ, продолжительность пребывания в отделении реанимации новорожденных, общее количество дней госпитализации) , рН пуповинной крови, мертворождения, младенческая смерть в течение одного месяца Крупные врожденные пороки развития (МКБ10 Q00-Q99 или требующие медикаментозного или хирургического лечения) Рост и здоровье младенцев в возрасте одного месяца Качество жизни матери и партнера во время беременности и через месяц после родов Психическое состояние матери здоровье во время беременности и через месяц после родов Средний уровень глюкозы и процент времени в течение первого месяца после родов, проведенного в целевом диапазоне НГМ 3,9–10,0 ммоль/л, ниже целевого диапазона (глюкоза <3,5 ммоль/л) или выше целевого диапазона (глюкоза >7,8 ммоль/л) в ночное время (с 24:00 до 6:00) и в течение 24 ч соответственно

3. Методы DDBR2 представляет собой проспективное комбинированное клиническое и регистровое когортное исследование, включающее всех беременных женщин с ранее существовавшим диабетом в возрасте ≥18 лет в Дании, их детей и их партнеров, что соответствует примерно 400 беременным женщинам каждый год (250 диабету 1 типа, 150 СД 2 типа и 5-10 других типов), всего 2000 троек за период включения. Период включения: с 1 января 2023 г. по 31 декабря 2027 г. Реестр будет включать данные из электронных карт пациентов, данные CGM, данные УЗИ плода, клинические данные, справочную информацию о социально-экономическом положении, онлайн-анкеты и биологические образцы.

4. Статистика. Двустороннее значение p <0,05 будет считаться статистически значимым во всех статистических анализах.

Для первичных исходов мы планируем использовать U-критерий Манна-Уитни или критерий Chi2. Будет проведен регрессионный анализ для определения предикторов материнских и перинатальных исходов. Субанализ для диабета 1 типа и диабета 2 типа с использованием и без использования технологии диабета будет выполняться отдельно. Используя двухуровневый подход к степени участия, мы ожидаем уровень участия ≈80%. В предыдущем реестре DDBR уровень участия составлял 75-93% в зависимости от места включения12.

5. Биологический материал

В исследовании DDBR2 исследователи хотят взять образцы крови как у родителей, так и у потомства, чтобы ответить на следующие вопросы исследования:

Если различия в статусе метилирования пуповинной крови у потомства вызваны внутриутробной гипергликемией, материнским ожирением или наследственной предрасположенностью.

Если уровни малых РНК родителей во время беременности и уровни малых РНК потомства после родов могут быть связаны с неонатальным исходом (например, массой тела при рождении).

Если специфические белки, идентифицированные с помощью протеомики, в крови матери, партнера или потомства связаны с материнской или неонатальной заболеваемостью.

Как показатели генетического риска матери, отца и ребенка для диабета 1 типа, диабета 2 типа и других кардиометаболических характеристик (т. е. уровень глюкозы, артериальное давление, уровень липидов, секреция инсулина, резистентность к инсулину, ИМТ, вес, талия с поправкой на ИМТ) могут предсказать более поздний жизненный риск заболевания.

Передача аллелей риска развития диабета 1 и 2 типа от родителей Если уровни воспалительных цитокинов у родителей и потомства, таких как TNFα, IFNg, CD163, различных хемокинов и интерлейкинов и сосудистых факторов, связаны с материнской или неонатальной заболеваемостью.

Уровни метаболических биомаркеров у родителей и потомства, таких как С-пептид, FGF 21, лептин, адипонектин, GDF-15, CD-59, адреномедуллин, апо-липопротеин, кортизол, гормон, связывающий кортизол, и пролактин, а также заболеваемость потомства.

Уровень маркеров плацентарной сыворотки, таких как PLGF, s-FLt, PAPP-A и экзосом, полученных из плаценты, как предикторы исхода беременности и родов.