Elektrofyziologické účinky potenciálních léků prodlužujících QT interval

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt podepsal písemný informovaný souhlas schválený IRB a jazyk ochrany soukromí podle národních předpisů (např. autorizace zákona o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění) před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
2. Subjektem je zdravý nekuřák, který při Screeningu váží alespoň 50 kg (110 liber) a má index tělesné hmotnosti 18,5 až 33,0 kg/m2 včetně.
3. Subjekt má normální nález v anamnéze, klinické laboratorní výsledky, měření vitálních funkcí, pulzní oxymetrii, výsledky 12svodového EKG a nálezy fyzikálního vyšetření při screeningu, nebo, pokud je abnormální, abnormalita není považována za klinicky významnou (jak určil a zdokumentoval zkoušející nebo pověřená osoba).
4. Subjekt musí mít negativní výsledek testu na alkohol a návykové látky ve dnech screeningu a nástupu.
5. Subjekt musí mít negativní test na koronavirus 2 těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2) rychlým antigenním testem při přihlášení po všechna období studie.
6. Ženy musí být v neplodném věku (potvrzeno hladinami folikuly stimulujícího hormonu > 40 mIU/ml) nebo, pokud jsou ve fertilním věku, musí: 1) mít negativní sérové ​​HCG při screeningu a kontrole 2) mít přísně abstinovat po dobu 1 měsíce před nástupem na pobyt (den -1) a souhlasit s tím, že bude přísně abstinovat po dobu trvání studie a alespoň 1 měsíc po poslední aplikaci studovaného léku; NEBO 3) praktikovat 2 vysoce účinné metody antikoncepce (jak určí zkoušející nebo pověřená osoba; jedna z metod musí být bariérová technika) alespoň 1 měsíc před nástupem na pobyt (den -1) až do alespoň 1 měsíce po skončení studia.
7. Muži musí souhlasit s tím, že budou praktikovat 2 vysoce účinné metody antikoncepce (jak určí zkoušející nebo pověřená osoba) alespoň 1 měsíc před check-inem (den -1) až do alespoň 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
8. Je vysoce pravděpodobné, že subjekt (jak určí zkoušející) splní protokolem definované postupy a dokončí studii.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má při screeningu nebo kontrole (den -1) výsledek 12svodového bezpečnostního EKG s průkazem kterékoli z následujících abnormalit:

   • QT opravený interval (QTc) pomocí Fridericia korekce (QTcF) >430 milisekund (ms)
   • PR interval >220 ms nebo <120 ms
   • Trvání QRS >110 ms
   • Atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně
   • Kompletní levý nebo pravý blok raménka nebo neúplný blok pravého raménka
   • Tepová frekvence <50 nebo >90 tepů za minutu
   • Patologické Q-vlny (definované jako Q vlna > 40 ms)
   • Předexcitace komor
2. Subjekt má v anamnéze nevysvětlenou synkopu, strukturální onemocnění srdce, syndrom dlouhého QT intervalu, srdeční selhání, infarkt myokardu, anginu pectoris, nevysvětlitelnou srdeční arytmii, torsade de pointes, ventrikulární tachykardii nebo umístění kardiostimulátoru nebo implantabilního defibrilátoru. Subjekty by měly být také vyloučeny, pokud se v rodinné anamnéze vyskytuje syndrom dlouhého QT intervalu (geneticky prokázaný nebo naznačený náhlou smrtí blízkého příbuzného z kardiálních příčin v mladém věku) nebo Brugadův syndrom.
3. Subjekt použil jakékoli léky na předpis nebo bez předpisu (včetně aspirinu nebo NSAID a s výjimkou perorální antikoncepce a acetaminofenu) během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) nebo doplňkové a alternativní léky během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. To zahrnuje oční léky na předpis nebo bez předpisu. Všimněte si, že jediné dva povolené léky jsou perorální antikoncepce a acetaminofen.
4. Subjekt se v současné době účastní jiné klinické studie zkoumaného léku nebo byl léčen jakýmkoliv hodnoceným lékem během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) dávkování pro tuto studii.
5. Subjekt užil produkty obsahující nikotin (např. cigarety, doutníky, žvýkací tabák, šňupací tabák, elektronické cigarety) do 6 týdnů od Screeningu. Subjekty se musí zdržet jejich používání v průběhu studie.
6. Subjekt požil alkohol, produkty obsahující xantin (např. čaj, káva, čokoláda, cola), kofein, grapefruit nebo grapefruitový džus do 24 hodin od přihlášení. Subjekty se musí během studie zdržet jejich požívání.
7. Subjekt není schopen tolerovat kontrolované, tiché prostředí pro vedení studia, včetně vyhýbání se hudbě, televizi, filmům, hrám a činnostem, které mohou způsobit vzrušení, emoční napětí nebo vzrušení během předem specifikovaných časových bodů (např. ).
8. Subjekt není ochoten dodržovat pravidla studie, včetně diety specifické pro studii, pokoušet se močit v určených časech (např. před okny extrakce EKG), zůstat v klidu, bdělý, nerušený, nehybný a vleže na zádech během určených časů a vyhýbat se intenzivnímu cvičení dle pokynů.
9. Subjekt v minulosti konzumoval více než 14 jednotek alkoholických nápojů týdně během 6 měsíců před screeningem, měl v anamnéze alkoholismus nebo zneužívání drog/chemikálií/látek během 2 let před screeningem (Poznámka: 1 jednotka = 12 uncí piva, 4 unce vína nebo 1 unce lihovin/tvrdého alkoholu), nebo má pozitivní výsledek testu na alkohol nebo návykové látky (amfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kanabinoidy, kokain a opiáty) při Screeningu nebo Check-in v každém období.
10. Subjekt má v anamnéze nebo důkazy o klinicky významné poruše, stavu nebo onemocnění (např. rakovina, virus lidské imunodeficience [HIV], poškození jater nebo ledvin), které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro bezpečnost subjektu nebo zasahovat do hodnocení, postupů nebo dokončení studie. To zahrnuje subjekty s jakýmkoli základním zdravotním stavem, o kterém se výzkumník domnívá, že by subjekty vystavil zvýšenému riziku závažného onemocnění COVID-19 na základě pokynů Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC). CDC uvádí rakovinu, chronické onemocnění ledvin, chronickou obstrukční plicní nemoc, imunokompromitovaný stav po transplantaci solidních orgánů, těžkou obezitu, vážné srdeční stavy, srpkovitou anémii, těhotenství, kouření a diabetes mellitus 2. typu jako stavy, které vystavují subjekty zvýšenému riziku. Kromě toho CDC uvádí astma (střední až těžké), cerebrovaskulární onemocnění, cystickou fibrózu, hypertenzi, imunokompromitovaný stav nebo imunitní nedostatečnost, neurologické stavy, jako je demence, onemocnění jater, plicní fibróza, talasémie, BMI > 25,0 a diabetes 1. mellitus jako stavy, které mohou vystavit subjekty zvýšenému riziku.
11. Subjekt má jakékoli známky nebo příznaky, které jsou v souladu s COVID-19 podle doporučení CDC. Patří mezi ně osoby s horečkou nebo zimnicí, kašlem, dušností nebo potížemi s dýcháním, únavou, bolestmi svalů nebo těla, bolestmi hlavy, novou ztrátou chuti nebo čichu, bolestí v krku, ucpaným nosem nebo rýmou, nevolností nebo zvracením nebo průjmem, který může mít COVID -19. Kromě toho má subjekt podle názoru zkoušejícího jakékoli další nálezy naznačující riziko COVID-19.
12. Subjekt má známou nebo suspektní alergii nebo citlivost na studované léčivo.
13. Subjekt má v anamnéze hrudní chirurgii.
14. Subjekt má jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci studovaného léku (např. gastrektomie, Crohnova choroba, syndrom dráždivého tračníku).
15. Subjekt má kožní onemocnění, které pravděpodobně ohrozí umístění elektrod EKG.
16. Každý jedinec s prsními implantáty.
17. Subjekt má výsledky klinických laboratorních testů (hematologie, sérová chemie a analýza moči) při screeningu nebo check-in, které jsou mimo referenční rozmezí poskytnutá klinickou laboratoří a jsou zkoušejícím považovány za klinicky významné. Testy lze pro potvrzení jednou opakovat.
18. Subjekt má pozitivní výsledek testu při screeningu na protilátky HIV 1 nebo 2, protilátky proti viru hepatitidy C nebo povrchový antigen hepatitidy B.
19. Subjekt má průměrný systolický krevní tlak <90 nebo >140 mmHg nebo průměrný diastolický krevní tlak <50 nebo >90 mmHg buď při screeningu nebo při kontrole v období 1.
20. Subjekt není schopen nebo ochoten podstoupit více venepunkcí za účelem odběru krevního vzorku kvůli špatné snášenlivosti nebo je nepravděpodobné, že by studii dokončil kvůli špatnému žilnímu přístupu.
21. Žena je v současné době těhotná nebo kojící nebo byla do 3 měsíců od studie.
22. Subjekt měl jakoukoli významnou krevní ztrátu, daroval 1 jednotku (450 ml) krve nebo více nebo dostal transfuzi jakékoli krve nebo krevních produktů během 60 dnů nebo daroval plazmu během 7 dnů před Check-inem v období 1.
23. Subjekt má jakýkoli jiný stav, který vylučuje jeho nebo její účast ve studii (jak určil zkoušející).
24. Subjekt podstupuje genetické testování na fenotyp CYP2D6 a je „špatným metabolizátorem“ (pouze pro část 1).