Efeitos eletrofisiológicos de potenciais drogas que prolongam o intervalo QT

Critério de inclusão:

1. O sujeito assinou um consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB e linguagem de privacidade de acordo com os regulamentos nacionais (por exemplo, autorização da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde) antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo ser realizado.
2. O sujeito é um não fumante saudável que pesa pelo menos 50 kg (110 lbs) e tem um índice de massa corporal de 18,5 a 33,0 kg/m2, inclusive, na triagem.
3. O sujeito tem achados de histórico médico normais, resultados de laboratório clínico, medições de sinais vitais, oximetria de pulso, resultados de ECG de 12 derivações e achados de exame físico na triagem ou, se anormal, a anormalidade não é considerada clinicamente significativa (conforme determinado e documentado pelo investigador ou designado).
4. O sujeito deve ter um resultado de teste negativo para álcool e drogas de abuso nos dias de triagem e check-in.
5. O sujeito deve testar negativo para o vírus corona 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) por um teste rápido de antígeno no check-in para todos os períodos do estudo.
6. Indivíduos do sexo feminino devem não ter potencial para engravidar (confirmado com níveis de hormônio folículo-estimulante > 40 mIU/mL) ou, se tiverem potencial para engravidar, devem: 1) ter HCG sérico negativo na triagem e check-in 2) ter esteve estritamente abstinente por 1 mês antes do check-in (Dia -1) e concorda em permanecer estritamente abstinente durante o estudo e por pelo menos 1 mês após a última aplicação do medicamento do estudo; OU 3) estar praticando 2 métodos altamente eficazes de controle de natalidade (conforme determinado pelo investigador ou designado; um dos métodos deve ser uma técnica de barreira) de pelo menos 1 mês antes do check-in (Dia -1) até pelo menos 1 mês após o término do estudo.
7. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em praticar 2 métodos altamente eficazes de controle de natalidade (conforme determinado pelo investigador ou designado) de pelo menos 1 mês antes do check-in (Dia -1) até pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
8. É altamente provável que o sujeito (conforme determinado pelo investigador) cumpra os procedimentos definidos pelo protocolo e conclua o estudo.

Critério de exclusão:

1. O sujeito tem um resultado de ECG de segurança de 12 derivações na Triagem ou check-in (Dia -1) com evidência de qualquer uma das seguintes anormalidades:

   • Intervalo QT corrigido (QTc) usando correção de Fridericia (QTcF) >430 milissegundos (ms)
   • Intervalo PR >220 ms ou <120 ms
   • Duração do QRS >110 ms
   • Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau
   • Bloqueio de ramo esquerdo ou direito completo ou bloqueio de ramo direito incompleto
   • Frequência cardíaca <50 ou >90 batimentos por minuto
   • Ondas Q patológicas (definidas como onda Q >40 ms)
   • Pré-excitação ventricular
2. O indivíduo tem um histórico de síncope inexplicável, doença cardíaca estrutural, síndrome do QT longo, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, angina, arritmia cardíaca inexplicada, torsade de pointes, taquicardia ventricular ou colocação de marca-passo ou desfibrilador implantável. Os indivíduos também devem ser excluídos se houver história familiar de síndrome do QT longo (comprovada geneticamente ou sugerida por morte súbita de um parente próximo devido a causas cardíacas em idade jovem) ou síndrome de Brugada.
3. O sujeito usou qualquer medicamento prescrito ou não prescrito (incluindo aspirina ou AINEs e excluindo contraceptivos orais e acetaminofeno) em 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) ou medicamentos complementares e alternativos em 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Isso inclui medicamentos oftálmicos prescritos ou não prescritos. Observe que os dois únicos medicamentos permitidos são os contraceptivos orais e o acetaminofeno.
4. O sujeito está atualmente participando de outro estudo clínico de um medicamento experimental ou foi tratado com qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da dosagem para este estudo.
5. O sujeito usou produtos contendo nicotina (por exemplo, cigarros, charutos, tabaco de mascar, rapé, cigarros eletrônicos) dentro de 6 semanas após a triagem. Os indivíduos devem abster-se de usá-los durante todo o estudo.
6. O sujeito consumiu álcool, produtos contendo xantina (por exemplo, chá, café, chocolate, cola), cafeína, toranja ou suco de toranja nas 24 horas anteriores ao check-in. Os indivíduos devem abster-se de ingeri-los durante todo o estudo.
7. O sujeito é incapaz de tolerar um ambiente de estudo controlado e silencioso, incluindo evitar música, televisão, filmes, jogos e atividades que possam causar excitação, tensão emocional ou excitação durante os pontos de tempo pré-especificados (por exemplo, antes e durante as janelas de extração de ECG ).
8. O sujeito não está disposto a cumprir as regras do estudo, incluindo a dieta específica do estudo, tentando urinar em horários específicos (por exemplo, antes das janelas de extração de ECG), permanecendo quieto, acordado, sem distrações, imóvel e em decúbito dorsal durante horários especificados e evitando exercícios vigorosos conforme indicado.
9. O indivíduo tem um histórico de consumo de mais de 14 unidades de bebidas alcoólicas por semana dentro de 6 meses antes da triagem, tem um histórico de alcoolismo ou abuso de drogas/produtos químicos/substâncias dentro de 2 anos antes da triagem (Nota: 1 unidade = 12 onças de cerveja, 4 onça de vinho, ou 1 onça de destilados/licores fortes), ou tem um resultado de teste positivo para álcool ou drogas de abuso (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, canabinóides, cocaína e opiáceos) na Triagem ou Check-in de cada período.
10. O sujeito tem um histórico ou evidência de um distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (por exemplo, câncer, vírus da imunodeficiência humana [HIV], insuficiência hepática ou renal) que, na opinião do investigador, representaria um risco para a segurança ou interferir na avaliação, nos procedimentos ou na conclusão do estudo. Isso inclui sujeitos com quaisquer condições médicas subjacentes que o Investigador acredita que colocariam os sujeitos em risco aumentado de doença grave por COVID-19 com base nas diretrizes dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC). O CDC lista câncer, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, estado imunocomprometido de transplante de órgão sólido, obesidade grave, problemas cardíacos graves, doença falciforme, gravidez, tabagismo e diabetes mellitus tipo 2 como condições que colocam os indivíduos em risco aumentado. Além disso, o CDC lista asma (moderada a grave), doença cerebrovascular, fibrose cística, hipertensão, estado imunocomprometido ou deficiências imunológicas, condições neurológicas como demência, doença hepática, fibrose pulmonar, talassemia, IMC > 25,0 e diabetes tipo 1 mellitus como condições que podem colocar os indivíduos em maior risco.
11. O sujeito tem quaisquer sinais ou sintomas consistentes com as recomendações do CDC para COVID-19. Estes incluem indivíduos com febre ou calafrios, tosse, falta de ar ou dificuldade em respirar, fadiga, dores musculares ou corporais, dor de cabeça, nova perda de paladar ou olfato, dor de garganta, congestão ou corrimento nasal, náuseas ou vômitos ou diarreia podem ter COVID -19. Além disso, o sujeito tem quaisquer outros achados sugestivos de risco de COVID-19 na opinião do investigador.
12. O sujeito conhece ou suspeita de alergias ou sensibilidades ao medicamento do estudo.
13. O sujeito tem um histórico de cirurgia torácica.
14. O sujeito tem qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, gastrectomia, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável).
15. O sujeito tem uma condição de pele que pode comprometer a colocação do eletrodo de ECG.
16. Qualquer indivíduo com implantes mamários.
17. O sujeito tem resultados de testes laboratoriais clínicos (hematologia, química sérica e urinálise) na Triagem ou Check-In que estão fora dos intervalos de referência fornecidos pelo laboratório clínico e considerados clinicamente significativos pelo investigador. Os testes podem ser repetidos uma vez para confirmação.
18. O sujeito tem um resultado de teste positivo na triagem para anticorpo HIV 1 ou 2, anticorpos do vírus da hepatite C ou antígeno de superfície da hepatite B.
19. O sujeito tem uma pressão arterial sistólica média <90 ou >140 mmHg ou uma pressão arterial diastólica média <50 ou >90 mmHg na Triagem ou Check-in do Período 1.
20. O sujeito não pode ou não quer se submeter a várias punções venosas para coleta de amostras de sangue devido à baixa tolerabilidade ou é improvável que conclua o estudo devido ao acesso venoso inadequado.
21. O sujeito do sexo feminino está atualmente grávida ou amamentando ou estava dentro de 3 meses do estudo.
22. O sujeito teve qualquer perda significativa de sangue, doou 1 unidade (450 mL) de sangue ou mais, ou recebeu uma transfusão de qualquer sangue ou hemoderivados dentro de 60 dias, ou doou plasma dentro de 7 dias antes do Check-in do Período 1.
23. O sujeito tem qualquer outra condição que impeça sua participação no estudo (conforme determinado pelo investigador).
24. O sujeito passa por testes genéticos para o fenótipo CYP2D6 e é um "metabolizador fraco" (apenas para a Parte 1).