Elektrofysiologische effecten van potentiële QT-verlengende geneesmiddelen

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon heeft een door de IRB goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming en privacytaal ondertekend volgens de nationale regelgeving (bijv. toestemming van de Health Insurance Portability and Accountability Act) voordat enige studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd.
2. Betrokkene is een gezonde niet-roker die minimaal 50 kg weegt en bij de screening een body mass index heeft van 18,5 tot en met 33,0 kg/m2.
3. Proefpersoon heeft normale medische voorgeschiedenisbevindingen, klinische laboratoriumresultaten, metingen van vitale functies, pulsoximetrie, 12-afleidingen ECG-resultaten en bevindingen bij lichamelijk onderzoek bij screening of, indien abnormaal, wordt de afwijking niet als klinisch significant beschouwd (zoals bepaald en gedocumenteerd door de onderzoeker of aangewezen persoon).
4. Proefpersoon moet een negatief testresultaat hebben voor alcohol- en drugsmisbruik op screening- en incheckdagen.
5. Proefpersoon moet negatief testen op ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) door middel van een snelle antigeentest bij het inchecken voor alle studieperioden.
6. Vrouwelijke proefpersonen moeten niet zwanger kunnen worden (bevestigd met follikelstimulerend hormoonspiegels > 40 mIU/ml) of, als ze zwanger kunnen worden, moeten ze: 1) negatief serum HCG hebben bij screening en check-in 2) hebben gedurende 1 maand vóór het inchecken (dag -1) strikt onthouding heeft gehad en ermee instemt strikt onthouding te blijven gedurende de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 1 maand na de laatste toepassing van het onderzoeksgeneesmiddel; OF 3) 2 zeer effectieve methoden van anticonceptie toepassen (zoals bepaald door de onderzoeker of aangewezen persoon; een van de methoden moet een barrièretechniek zijn) vanaf ten minste 1 maand voor het inchecken (dag -1) tot ten minste 1 maand na het einde van de studie.
7. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden toe te passen (zoals bepaald door de onderzoeker of aangewezen persoon) vanaf ten minste 1 maand vóór het inchecken (dag -1) tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Het is zeer waarschijnlijk dat de proefpersoon (zoals bepaald door de onderzoeker) voldoet aan de in het protocol gedefinieerde procedures en het onderzoek voltooit.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersoon heeft een 12-leads veiligheids-ECG-resultaat bij screening of check-in (dag -1) met bewijs van een van de volgende afwijkingen:

   • QT-gecorrigeerd interval (QTc) met behulp van Fridericia-correctie (QTcF) >430 milliseconden (ms)
   • PR-interval >220 ms of <120 ms
   • QRS-duur >110 ms
   • Atrioventriculair blok van de tweede of derde graad
   • Compleet linker of rechter bundeltakblok of incompleet rechter bundeltakblok
   • Hartslag <50 of >90 slagen per minuut
   • Pathologische Q-golven (gedefinieerd als Q-golf >40 ms)
   • Ventriculaire pre-excitatie
2. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van onverklaarbare syncope, structurele hartziekte, lang-QT-syndroom, hartfalen, myocardinfarct, angina, onverklaarbare hartritmestoornissen, torsade de pointes, ventriculaire tachycardie of plaatsing van een pacemaker of implanteerbare defibrillator. Onderwerpen moeten ook worden uitgesloten als er een familiegeschiedenis is van het lange-QT-syndroom (genetisch bewezen of gesuggereerd door plotseling overlijden van een naast familielid als gevolg van cardiale oorzaken op jonge leeftijd) of het Brugada-syndroom.
3. Proefpersoon heeft binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) of aanvullende en alternatieve geneesmiddelen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel alle geneesmiddelen op recept of zonder recept gebruikt (inclusief aspirine of NSAID's en exclusief orale anticonceptiva en paracetamol). Dit omvat al dan niet op recept verkrijgbare ooggeneesmiddelen. Merk op dat de enige twee toegestane medicijnen orale anticonceptiva en paracetamol zijn.
4. Proefpersoon neemt momenteel deel aan een andere klinische studie van een onderzoeksgeneesmiddel of is behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) na dosering voor deze studie.
5. Proefpersoon heeft binnen 6 weken na screening nicotinehoudende producten gebruikt (bijv. sigaretten, sigaren, pruimtabak, snuiftabak, elektronische sigaretten). Proefpersonen mogen deze tijdens het onderzoek niet gebruiken.
6. De proefpersoon heeft binnen 24 uur na het inchecken alcohol, xanthine-bevattende producten (bijv. thee, koffie, chocola, cola), cafeïne, pompelmoes of pompelmoessap gebruikt. Proefpersonen mogen deze tijdens het onderzoek niet innemen.
7. Proefpersoon kan geen gecontroleerde, stille studieomgeving tolereren, waaronder het vermijden van muziek, televisie, films, games en activiteiten die opwinding, emotionele spanning of opwinding kunnen veroorzaken tijdens de vooraf gespecificeerde tijdspunten (bijv. voor en tijdens ECG-extractievensters ).
8. Proefpersoon is niet bereid zich te houden aan de onderzoeksregels, waaronder het studiespecifieke dieet, probeert op bepaalde tijden te plassen (bijv. zoals aangegeven.
9. Proefpersoon heeft een geschiedenis van het nuttigen van meer dan 14 eenheden alcoholische dranken per week binnen 6 maanden vóór de screening, heeft een geschiedenis van alcoholisme of misbruik van drugs/chemicaliën/drugs binnen 2 jaar vóór de screening (Opmerking: 1 eenheid = 12 ons bier, 4 ons wijn, of 1 ons sterke drank/sterke drank), of een positief testresultaat heeft voor alcohol- of drugsmisbruik (amfetaminen, barbituraten, benzodiazepines, cannabinoïden, cocaïne en opiaten) bij de screening of check-in van elke periode.
10. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of bewijs van een klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte (bijv. kanker, humaan immunodeficiëntievirus [HIV], lever- of nierfunctiestoornis) die naar de mening van de onderzoeker een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of de evaluatie, procedures of afronding van de studie verstoren. Dit geldt ook voor proefpersonen met onderliggende medische aandoeningen waarvan de onderzoeker denkt dat proefpersonen een verhoogd risico op ernstige ziekte door COVID-19 zouden lopen op basis van de richtlijnen van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC). De CDC somt kanker, chronische nierziekte, chronische obstructieve longziekte, immuungecompromitteerde toestand van solide orgaantransplantatie, ernstige obesitas, ernstige hartaandoeningen, sikkelcelanemie, zwangerschap, roken en diabetes mellitus type 2 op als aandoeningen die proefpersonen een verhoogd risico geven. Bovendien vermeldt de CDC astma (matig tot ernstig), cerebrovasculaire aandoeningen, cystische fibrose, hypertensie, immuungecompromitteerde toestand of immuundeficiënties, neurologische aandoeningen zoals dementie, leverziekte, longfibrose, thalassemie, BMI> 25,0 en type 1 diabetes mellitus als aandoeningen die proefpersonen een verhoogd risico kunnen opleveren.
11. Proefpersoon heeft tekenen of symptomen die overeenkomen met COVID-19 per CDC-aanbevelingen. Dit zijn onder meer personen met koorts of koude rillingen, hoesten, kortademigheid of moeite met ademhalen, vermoeidheid, spier- of lichaamspijn, hoofdpijn, nieuw verlies van smaak of geur, keelpijn, verstopte neus of loopneus, misselijkheid of braken of diarree kunnen COVID hebben -19. Bovendien heeft de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker andere bevindingen die wijzen op een COVID-19-risico.
12. Proefpersoon heeft bekende of vermoede allergieën of gevoeligheden voor het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Onderwerp heeft een geschiedenis van thoracale chirurgie.
14. Proefpersoon heeft een aandoening die mogelijk de opname van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloedt (bijv. gastrectomie, ziekte van Crohn, prikkelbaredarmsyndroom).
15. De proefpersoon heeft een huidaandoening die de plaatsing van de ECG-elektroden waarschijnlijk in gevaar brengt.
16. Elke persoon met borstimplantaten.
17. Proefpersoon heeft klinische laboratoriumtestresultaten (hematologie, serumchemie en urineanalyse) bij screening of check-in die buiten de referentiebereiken liggen die door het klinische laboratorium zijn verstrekt en die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd. Tests kunnen één keer worden herhaald ter bevestiging.
18. Proefpersoon heeft een positief testresultaat bij screening op HIV 1- of 2-antilichaam, hepatitis C-virusantilichamen of hepatitis B-oppervlakteantigeen.
19. Proefpersoon heeft een gemiddelde systolische bloeddruk < 90 of > 140 mmHg of een gemiddelde diastolische bloeddruk < 50 of > 90 mmHg bij screening of check-in van periode 1.
20. De proefpersoon kan of wil niet meerdere venapuncties ondergaan voor bloedafname vanwege slechte verdraagbaarheid of het is onwaarschijnlijk dat hij het onderzoek zal voltooien vanwege slechte veneuze toegang.
21. Vrouwelijke proefpersoon is momenteel zwanger of geeft borstvoeding of was minder dan 3 maanden na het onderzoek.
22. Proefpersoon heeft significant bloedverlies gehad, 1 eenheid (450 ml) bloed of meer gedoneerd, of een transfusie van bloed of bloedproducten ontvangen binnen 60 dagen, of plasma gedoneerd binnen 7 dagen vóór Check-in van Periode 1.
23. Proefpersoon heeft een andere aandoening die zijn of haar deelname aan het onderzoek verhindert (zoals bepaald door de onderzoeker).
24. Proefpersoon ondergaat genetische tests voor CYP2D6-fenotype en is een "slechte metaboliseerder" (alleen voor deel 1).