Effetti elettrofisiologici di potenziali farmaci che prolungano l'intervallo QT

Criterio di inclusione:

1. - Il soggetto ha firmato un consenso informato scritto approvato dall'IRB e un linguaggio sulla privacy secondo le normative nazionali (ad es. autorizzazione alla portabilità dell'assicurazione sanitaria e all'Accountability Act) prima che venga eseguita qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Il soggetto è un non fumatore sano che pesa almeno 50 kg (110 libbre) e ha un indice di massa corporea compreso tra 18,5 e 33,0 kg/m2, inclusi, allo Screening.
3. - Il soggetto ha normali risultati di storia medica, risultati di laboratorio clinici, misurazioni dei segni vitali, pulsossimetria, risultati dell'ECG a 12 derivazioni e risultati dell'esame obiettivo allo screening o, se anormale, l'anomalia non è considerata clinicamente significativa (come determinato e documentato dallo sperimentatore o designato).
4. Il soggetto deve avere un risultato negativo al test per alcol e droghe d'abuso nei giorni di screening e check-in.
5. Il soggetto deve risultare negativo per la sindrome respiratoria acuta grave corona virus 2 (SARS-CoV-2) mediante un test rapido dell'antigene al momento del check-in per tutti i periodi di studio.
6. I soggetti di sesso femminile devono essere non potenzialmente fertili (confermati con livelli di ormone follicolo-stimolante > 40 mIU/mL) o, se potenzialmente fertili, devono: 1) avere HCG sierico negativo allo screening e al check-in 2) avere essere stato rigorosamente astinente per 1 mese prima del check-in (Giorno -1) e accettare di rimanere rigorosamente astinente per la durata dello studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima applicazione del farmaco oggetto dello studio; OPPURE 3) praticare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci (come determinato dallo sperimentatore o designato; uno dei metodi deve essere una tecnica di barriera) da almeno 1 mese prima del check-in (giorno -1) fino ad almeno 1 mese dopo la fine dello studio.
7. I soggetti di sesso maschile devono accettare di praticare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci (come determinato dallo sperimentatore o dal designato) da almeno 1 mese prima del check-in (giorno -1) fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. È altamente probabile che il soggetto (come stabilito dallo sperimentatore) si attenga alle procedure definite dal protocollo e completi lo studio.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto presenta un risultato dell'ECG di sicurezza a 12 derivazioni allo screening o al check-in (giorno -1) con evidenza di una delle seguenti anomalie:

   • Intervallo QT corretto (QTc) utilizzando la correzione Fridericia (QTcF) >430 millisecondi (ms)
   • Intervallo PR >220 ms o <120 ms
   • Durata QRS >110 ms
   • Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado
   • Blocco di branca sinistro o destro completo o blocco di branca destro incompleto
   • Frequenza cardiaca <50 o >90 battiti al minuto
   • Onde Q patologiche (definite come onde Q >40 ms)
   • Preeccitazione ventricolare
2. - Il soggetto ha una storia di sincope inspiegabile, cardiopatia strutturale, sindrome del QT lungo, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, angina, aritmia cardiaca inspiegabile, torsione di punta, tachicardia ventricolare o posizionamento di un pacemaker o defibrillatore impiantabile. Saranno esclusi anche i soggetti con storia familiare di sindrome del QT lungo (provata geneticamente o suggerita da morte improvvisa di un parente stretto per cause cardiache in giovane età) o sindrome di Brugada.
3. - Il soggetto ha utilizzato farmaci con o senza prescrizione medica (inclusi aspirina o FANS ed esclusi contraccettivi orali e paracetamolo) entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) o medicinali complementari e alternativi entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Ciò include farmaci oftalmici soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica. Nota che gli unici due farmaci consentiti sono i contraccettivi orali e il paracetamolo.
4. Il soggetto sta attualmente partecipando a un altro studio clinico di un farmaco sperimentale o è stato trattato con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) dalla somministrazione per questo studio.
5. Il soggetto ha utilizzato prodotti contenenti nicotina (ad es. sigarette, sigari, tabacco da masticare, tabacco da fiuto, sigarette elettroniche) entro 6 settimane dallo screening. I soggetti devono astenersi dall'utilizzarli durante lo studio.
6. Il soggetto ha consumato alcol, prodotti contenenti xantina (ad esempio tè, caffè, cioccolato, cola), caffeina, pompelmo o succo di pompelmo entro 24 ore dal check-in. I soggetti devono astenersi dall'ingerirli durante lo studio.
7. Il soggetto non è in grado di tollerare un ambiente di conduzione dello studio controllato e tranquillo, inclusa l'evitamento di musica, televisione, film, giochi e attività che possono causare eccitazione, tensione emotiva o eccitazione durante i punti temporali prespecificati (ad esempio, prima e durante le finestre di estrazione dell'ECG ).
8. Il soggetto non è disposto a rispettare le regole dello studio, inclusa la dieta specifica dello studio, il tentativo di urinare in orari specifici (ad es. come diretto.
9. Il soggetto ha una storia di consumo di più di 14 unità di bevande alcoliche a settimana entro 6 mesi prima dello screening, ha una storia di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche/sostanze entro 2 anni prima dello screening (Nota: 1 unità = 12 once di birra, 4 once di vino, o 1 oncia di alcolici/superalcolici), o ha un risultato positivo al test per alcol o droghe d'abuso (anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina e oppiacei) allo Screening o al Check-in di ciascun periodo.
10. Il soggetto ha una storia o evidenza di un disturbo, condizione o malattia clinicamente significativo (ad es. cancro, virus dell'immunodeficienza umana [HIV], insufficienza epatica o renale) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferire con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio. Ciò include soggetti con qualsiasi condizione medica di base che lo sperimentatore ritiene possa esporre i soggetti a un rischio maggiore di malattia grave da COVID-19 sulla base delle linee guida dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Il CDC elenca il cancro, l'insufficienza renale cronica, la broncopneumopatia cronica ostruttiva, lo stato immunocompromesso da trapianto di organi solidi, l'obesità grave, le gravi condizioni cardiache, l'anemia falciforme, la gravidanza, il fumo e il diabete mellito di tipo 2 come condizioni che mettono i soggetti a maggior rischio. Inoltre, il CDC elenca l'asma (da moderata a grave), le malattie cerebrovascolari, la fibrosi cistica, l'ipertensione, lo stato immunocompromesso o le deficienze immunitarie, le condizioni neurologiche come la demenza, le malattie del fegato, la fibrosi polmonare, la talassemia, l'IMC > 25,0 e il diabete di tipo 1 mellito come condizioni che potrebbero mettere i soggetti a maggior rischio.
11. Il soggetto presenta segni o sintomi coerenti con COVID-19 secondo le raccomandazioni del CDC. Questi includono soggetti con febbre o brividi, tosse, mancanza di respiro o difficoltà respiratorie, affaticamento, dolori muscolari o muscolari, mal di testa, nuova perdita del gusto o dell'olfatto, mal di gola, congestione o naso che cola, nausea o vomito o diarrea possono avere COVID -19. Inoltre, il soggetto ha altri risultati indicativi del rischio di COVID-19 secondo l'opinione dello sperimentatore.
12. - Il soggetto ha allergie o sensibilità note o sospette al farmaco in studio.
13. Il soggetto ha una storia di chirurgia toracica.
14. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione che possa influire sull'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad es. gastrectomia, morbo di Crohn, sindrome dell'intestino irritabile).
15. Il soggetto ha una condizione della pelle che potrebbe compromettere il posizionamento degli elettrodi ECG.
16. Qualsiasi individuo con protesi mammarie.
17. Il soggetto ha risultati dei test di laboratorio clinici (ematologia, chimica del siero e analisi delle urine) allo screening o al check-in che sono al di fuori degli intervalli di riferimento forniti dal laboratorio clinico e considerati clinicamente significativi dallo sperimentatore. I test possono essere ripetuti una volta per conferma.
18. Il soggetto ha un risultato positivo del test allo Screening per anticorpi HIV 1 o 2, anticorpi del virus dell'epatite C o antigene di superficie dell'epatite B.
19. Il soggetto ha una pressione arteriosa sistolica media <90 o >140 mmHg o una pressione arteriosa diastolica media <50 o >90 mmHg allo Screening o al Check-in del Periodo 1.
20. Il soggetto non è in grado o non vuole sottoporsi a più punture venose per la raccolta del campione di sangue a causa della scarsa tollerabilità o è improbabile che completi lo studio a causa dello scarso accesso venoso.
21. Il soggetto di sesso femminile è attualmente in gravidanza o in allattamento o lo era entro 3 mesi dallo studio.
22. Il soggetto ha avuto una significativa perdita di sangue, ha donato 1 unità (450 ml) di sangue o più, o ha ricevuto una trasfusione di sangue o emoderivati ​​entro 60 giorni, o ha donato plasma entro 7 giorni prima del Check-in del Periodo 1.
23. - Il soggetto ha qualsiasi altra condizione che preclude la sua partecipazione allo studio (come determinato dallo sperimentatore).
24. Il soggetto viene sottoposto a test genetici per il fenotipo CYP2D6 ed è un "metabolizzatore lento" (solo per la Parte 1).