Elektrophysiologische Wirkungen potenzieller QT-verlängernder Medikamente

Einschlusskriterien:

1. Der Proband hat eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung und Datenschutzbestimmungen gemäß den nationalen Vorschriften (z. B. Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act) unterzeichnet, bevor studienbezogene Verfahren durchgeführt werden.
2. Das Subjekt ist ein gesunder Nichtraucher mit einem Gewicht von mindestens 50 kg (110 lbs) und einem Body-Mass-Index von 18,5 bis einschließlich 33,0 kg/m2 beim Screening.
3. Das Subjekt hat normale Anamnesebefunde, klinische Laborergebnisse, Vitalzeichenmessungen, Pulsoximetrie, 12-Kanal-EKG-Ergebnisse und körperliche Untersuchungsbefunde beim Screening oder, falls anormal, wird die Anomalie nicht als klinisch signifikant angesehen (wie vom Ermittler festgestellt und dokumentiert). oder Beauftragter).
4. Der Proband muss an den Screening- und Check-in-Tagen ein negatives Testergebnis für Alkohol- und Drogenmissbrauch haben.
5. Der Proband muss beim Check-in für alle Studienzeiträume durch einen Antigen-Schnelltest negativ auf das Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) des schweren akuten respiratorischen Syndroms getestet werden.
6. Weibliche Probanden müssen im nicht gebärfähigen Alter sein (bestätigt durch Follikel-stimulierende Hormonspiegel > 40 mIU/ml) oder, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, müssen sie: 1) negatives Serum-HCG beim Screening und Check-in haben 2) haben 1 Monat vor dem Check-in (Tag -1) streng abstinent gewesen sein und zustimmen, für die Dauer der Studie und für mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung des Studienmedikaments streng abstinent zu bleiben; ODER 3) mindestens 1 Monat vor dem Check-in (Tag -1) bis mindestens 1 Monat 2 hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung praktizieren (wie vom Prüfer oder Beauftragten festgelegt; eine der Methoden muss eine Barrieretechnik sein). nach Ende des Studiums.
7. Männliche Probanden müssen zustimmen, 2 hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (wie vom Prüfarzt oder Beauftragten festgelegt) von mindestens 1 Monat vor dem Check-in (Tag -1) bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu praktizieren.
8. Das Subjekt wird höchstwahrscheinlich (wie vom Prüfarzt festgelegt) die im Protokoll definierten Verfahren einhalten und die Studie abschließen.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat ein 12-Kanal-Sicherheits-EKG-Ergebnis beim Screening oder beim Check-in (Tag -1) mit Anzeichen einer der folgenden Anomalien:

   • QT-korrigiertes Intervall (QTc) mit Fridericia-Korrektur (QTcF) >430 Millisekunden (ms)
   • PR-Intervall >220 ms oder <120 ms
   • QRS-Dauer >110 ms
   • Atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades
   • Vollständiger Links- oder Rechtsschenkelblock oder unvollständiger Rechtsschenkelblock
   • Herzfrequenz <50 oder >90 Schläge pro Minute
   • Pathologische Q-Zacken (definiert als Q-Zacke > 40 ms)
   • Ventrikuläre Vorerregung
2. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von ungeklärter Synkope, struktureller Herzerkrankung, Long-QT-Syndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Angina pectoris, ungeklärter Herzrhythmusstörung, Torsade de Pointes, ventrikulärer Tachykardie oder Platzierung eines Schrittmachers oder implantierbaren Defibrillators. Die Probanden müssen auch ausgeschlossen werden, wenn in der Familienanamnese ein Long-QT-Syndrom (genetisch nachgewiesen oder vorgeschlagen durch plötzlichen Tod eines nahen Verwandten aufgrund kardialer Ursachen in jungen Jahren) oder ein Brugada-Syndrom vorliegt.
3. Der Proband hat verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente (einschließlich Aspirin oder NSAIDs und ausgenommen orale Kontrazeptiva und Paracetamol) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) oder ergänzende und alternative Arzneimittel innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet. Dazu gehören verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Augenheilmittel. Beachten Sie, dass die einzigen zwei zugelassenen Medikamente orale Kontrazeptiva und Paracetamol sind.
4. Das Subjekt nimmt derzeit an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teil oder wurde innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) nach der Dosierung für diese Studie mit einem Prüfpräparat behandelt.
5. Das Subjekt hat innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening nikotinhaltige Produkte (z. B. Zigaretten, Zigarren, Kautabak, Schnupftabak, elektronische Zigaretten) verwendet. Die Probanden dürfen diese während der gesamten Studie nicht verwenden.
6. Das Subjekt hat innerhalb von 24 Stunden nach dem Check-in Alkohol, xanthinhaltige Produkte (z. B. Tee, Kaffee, Schokolade, Cola), Koffein, Grapefruit oder Grapefruitsaft konsumiert. Die Probanden dürfen diese während der gesamten Studie nicht einnehmen.
7. Das Subjekt ist nicht in der Lage, eine kontrollierte, ruhige Studienumgebung zu tolerieren, einschließlich der Vermeidung von Musik, Fernsehen, Filmen, Spielen und Aktivitäten, die während der festgelegten Zeitpunkte (z. B. vor und während EKG-Extraktionsfenstern) Aufregung, emotionale Anspannung oder Erregung verursachen können ).
8. Das Subjekt ist nicht bereit, die Studienregeln einzuhalten, einschließlich der studienspezifischen Ernährung, des Versuchs, zu bestimmten Zeiten (z. B. vor EKG-Extraktionsfenstern) zu entleeren, während bestimmter Zeiten ruhig, wach, unabgelenkt, bewegungslos und auf dem Rücken zu bleiben und heftige körperliche Betätigung zu vermeiden wie angewiesen.
9. Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening mehr als 14 Einheiten alkoholische Getränke pro Woche konsumiert, hat innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening eine Vorgeschichte von Alkoholismus oder Missbrauch von Drogen/Chemikalien/Substanzen (Hinweis: 1 Einheit = 12 Unzen Bier, 4 Unzen Wein oder 1 Unze Spirituosen/Schnaps) oder ein positives Testergebnis auf Alkohol oder Missbrauchsdrogen (Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain und Opiate) beim Screening oder Check-in jeder Periode hat.
10. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine klinisch signifikante Störung, einen Zustand oder eine Krankheit (z. B. Krebs, Humanes Immunschwächevirus [HIV], Leber- oder Nierenfunktionsstörung), die nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko für die Sicherheit des Subjekts darstellen würden oder die Studienauswertung, die Verfahren oder den Abschluss beeinträchtigen. Dies schließt Probanden mit zugrunde liegenden Erkrankungen ein, von denen der Ermittler glaubt, dass sie Probanden einem erhöhten Risiko einer schweren Erkrankung durch COVID-19 aussetzen würden, basierend auf den Richtlinien der Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Die CDC führt Krebs, chronische Nierenerkrankung, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, immungeschwächten Zustand durch Organtransplantation, schwere Fettleibigkeit, schwere Herzerkrankungen, Sichelzellenanämie, Schwangerschaft, Rauchen und Typ-2-Diabetes mellitus als Bedingungen auf, die Personen einem erhöhten Risiko aussetzen. Darüber hinaus listet die CDC Asthma (mittelschwer bis schwer), zerebrovaskuläre Erkrankungen, Mukoviszidose, Bluthochdruck, immungeschwächten Zustand oder Immunschwäche, neurologische Erkrankungen wie Demenz, Lebererkrankungen, Lungenfibrose, Thalassämie, BMI > 25,0 und Typ-1-Diabetes auf mellitus als Bedingungen, die Patienten einem erhöhten Risiko aussetzen könnten.
11. Das Subjekt hat Anzeichen oder Symptome, die mit COVID-19 gemäß den CDC-Empfehlungen übereinstimmen. Dazu gehören Patienten mit Fieber oder Schüttelfrost, Husten, Kurzatmigkeit oder Atembeschwerden, Müdigkeit, Muskel- oder Körperschmerzen, Kopfschmerzen, neu aufgetretenem Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, verstopfter oder laufender Nase, Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall, die COVID haben können -19. Darüber hinaus weist der Proband nach Meinung des Prüfarztes weitere Befunde auf, die auf ein COVID-19-Risiko hindeuten.
12. Das Subjekt hat bekannte oder vermutete Allergien oder Empfindlichkeiten gegenüber dem Studienmedikament.
13. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Thoraxchirurgie.
14. Der Proband hat einen Zustand, der möglicherweise die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie, Morbus Crohn, Reizdarmsyndrom).
15. Das Subjekt hat eine Hauterkrankung, die wahrscheinlich die Platzierung der EKG-Elektrode beeinträchtigt.
16. Jede Person mit Brustimplantaten.
17. Das Subjekt hat klinische Labortestergebnisse (Hämatologie, Serumchemie und Urinanalyse) beim Screening oder Check-In, die außerhalb der vom klinischen Labor bereitgestellten Referenzbereiche liegen und vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden. Die Tests können zur Bestätigung einmal wiederholt werden.
18. Das Subjekt hat ein positives Testergebnis beim Screening auf HIV 1- oder 2-Antikörper, Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen.
19. Das Subjekt hat einen mittleren systolischen Blutdruck <90 oder >140 mmHg oder einen mittleren diastolischen Blutdruck <50 oder >90 mmHg entweder beim Screening oder beim Check-in von Zeitraum 1.
20. Der Proband ist aufgrund schlechter Verträglichkeit nicht in der Lage oder nicht bereit, sich mehreren Venenpunktionen zur Blutentnahme zu unterziehen, oder wird die Studie aufgrund eines schlechten venösen Zugangs wahrscheinlich nicht abschließen.
21. Die weibliche Probandin ist derzeit schwanger oder stillt oder war innerhalb von 3 Monaten nach der Studie.
22. Das Subjekt hatte einen signifikanten Blutverlust, hat 1 Einheit (450 ml) Blut oder mehr gespendet oder innerhalb von 60 Tagen eine Transfusion von Blut oder Blutprodukten erhalten oder innerhalb von 7 Tagen vor dem Check-in von Zeitraum 1 Plasma gespendet.
23. Der Proband hat einen anderen Zustand, der seine Teilnahme an der Studie ausschließt (wie vom Prüfarzt festgelegt).
24. Das Subjekt wird einem Gentest auf den CYP2D6-Phänotyp unterzogen und ist ein „schwacher Metabolisierer“ (nur für Teil 1).