Elektrofysiologiske virkninger af potentielt QT-forlængende lægemidler

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen har underskrevet et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykke og privatlivssprog i henhold til nationale regler (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act-autorisation), før nogen undersøgelsesrelaterede procedurer udføres.
2. Forsøgspersonen er en sund ikke-ryger, der vejer mindst 50 kg (110 lbs) og har et kropsmasseindeks på 18,5 til 33,0 kg/m2 inklusive, ved screening.
3. Forsøgspersonen har normale sygehistoriefund, kliniske laboratorieresultater, målinger af vitale tegn, pulsoximetri, 12-aflednings EKG-resultater og fysiske undersøgelsesfund ved screening, eller, hvis unormalt, betragtes abnormiteten ikke som klinisk signifikant (som bestemt og dokumenteret af investigator eller udpeget).
4. Forsøgsperson skal have et negativt testresultat for alkohol og stoffer ved screening og check-in dage.
5. Forsøgspersonen skal teste negativ for alvorligt akut respiratorisk syndrom corona virus 2 (SARS-CoV-2) ved en hurtig antigentest ved check-in i alle undersøgelsesperioder.
6. Kvindelige forsøgspersoner skal være i den fødedygtige alder (bekræftet med follikelstimulerende hormonniveauer > 40 mIU/ml) eller, hvis de er i den fødedygtige alder, skal de: 1) have negativ serum-HCG ved screening og check-in 2) have været strengt afholdende i 1 måned før check-in (dag -1) og acceptere at forblive strengt afholdende i hele undersøgelsens varighed og i mindst 1 måned efter den sidste påføring af undersøgelseslægemidlet; ELLER 3) praktisere 2 meget effektive præventionsmetoder (som bestemt af efterforskeren eller udpeget; en af ​​metoderne skal være en barriereteknik) fra mindst 1 måned før check-in (dag -1) til mindst 1 måned efter studiets afslutning.
7. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at praktisere 2 yderst effektive præventionsmetoder (som bestemt af investigator eller udpeget) fra mindst 1 måned før check-in (dag -1) indtil mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Det er meget sandsynligt, at forsøgspersonen (som bestemt af investigator) overholder de protokoldefinerede procedurer og fuldfører undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersonen har et 12-aflednings sikkerheds-EKG-resultat ved screening eller check-in (dag -1) med tegn på nogen af ​​følgende abnormiteter:

   • QT-korrigeret interval (QTc) ved hjælp af Fridericia-korrektion (QTcF) >430 millisekunder (ms)
   • PR-interval >220 ms eller <120 ms
   • QRS varighed >110 ms
   • Anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering
   • Komplet venstre eller højre grenblok eller ufuldstændig højre grenblok
   • Puls <50 eller >90 slag i minuttet
   • Patologiske Q-bølger (defineret som Q-bølge >40 ms)
   • Ventrikulær præ-excitation
2. Personen har en historie med uforklarlig synkope, strukturel hjertesygdom, langt QT-syndrom, hjertesvigt, myokardieinfarkt, angina, uforklarlig hjertearytmi, torsade de pointes, ventrikulær takykardi eller placering af en pacemaker eller implanterbar defibrillator. Forsøgspersoner skal også udelukkes, hvis der er en familiehistorie med lang QT-syndrom (genetisk bevist eller antydet ved pludselig død hos en nær slægtning på grund af hjerteårsager i en ung alder) eller Brugada-syndrom.
3. Forsøgspersonen har brugt receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin (inklusive aspirin eller NSAID'er og undtagen orale præventionsmidler og acetaminophen) inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) eller komplementær og alternativ medicin inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Dette omfatter receptpligtig eller ikke-receptpligtig øjenmedicin. Bemærk, at de eneste to tilladte lægemidler er orale præventionsmidler og acetaminophen.
4. Forsøgspersonen deltager i øjeblikket i en anden klinisk undersøgelse af et forsøgslægemiddel eller er blevet behandlet med et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter doseringen for denne undersøgelse.
5. Forsøgspersonen har brugt nikotinholdige produkter (f.eks. cigaretter, cigarer, tyggetobak, snus, elektroniske cigaretter) inden for 6 uger efter screening. Forsøgspersoner skal undlade at bruge disse under hele undersøgelsen.
6. Forsøgspersonen har indtaget alkohol, xanthinholdige produkter (f.eks. te, kaffe, chokolade, cola), koffein, grapefrugt eller grapefrugtjuice inden for 24 timer efter check-in. Forsøgspersoner skal afholde sig fra at indtage disse under hele undersøgelsen.
7. Forsøgspersonen er ikke i stand til at tolerere et kontrolleret, stille studiemiljø, herunder undgåelse af musik, fjernsyn, film, spil og aktiviteter, der kan forårsage spænding, følelsesmæssig spænding eller ophidselse inden for de forudbestemte tidspunkter (f.eks. før og under EKG-udtrækningsvinduer) ).
8. Forsøgspersonen er uvillig til at overholde undersøgelsens regler, herunder den undersøgelsesspecifikke diæt, forsøg på at annullere på bestemte tidspunkter (f.eks. før EKG-udtrækningsvinduer), forblive stille, vågen, uforstyrret, ubevægelig og liggende på bestemte tidspunkter og undgå kraftig træning som anvist.
9. Forsøgsperson har en historie med at indtage mere end 14 enheder alkoholholdige drikkevarer om ugen inden for 6 måneder før screening, har en historie med alkoholisme eller stof-/kemikalie-/stofmisbrug inden for 2 år før screening (Bemærk: 1 enhed = 12 ounces øl, 4 ounces vin eller 1 ounce spiritus/spiritus), eller har et positivt testresultat for alkohol eller misbrug af stoffer (amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain og opiater) ved screening eller check-in af hver periode.
10. Forsøgspersonen har en historie eller tegn på en klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (f.eks. cancer, humant immundefektvirus [HIV], nedsat lever- eller nyrefunktion), som efter investigators mening ville udgøre en risiko for patientens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller afslutning. Dette inkluderer forsøgspersoner med underliggende medicinske tilstande, som efterforskeren mener vil sætte forsøgspersoner i øget risiko for alvorlig sygdom fra COVID-19 baseret på retningslinjerne fra Centers for Disease Control and Prevention (CDC). CDC opregner kræft, kronisk nyresygdom, kronisk obstruktiv lungesygdom, immunkompromitteret tilstand fra solid organtransplantation, svær fedme, alvorlige hjertesygdomme, seglcellesygdom, graviditet, rygning og type 2 diabetes mellitus som tilstande, der sætter forsøgspersoner i øget risiko. Derudover lister CDC astma (moderat til svær), cerebrovaskulær sygdom, cystisk fibrose, hypertension, immunkompromitteret tilstand eller immundefekter, neurologiske tilstande såsom demens, leversygdom, lungefibrose, thalassæmi, BMI > 25,0 og type 1 diabetes mellitus som tilstande, der kan sætte forsøgspersoner i øget risiko.
11. Forsøgspersonen har tegn eller symptomer, der er i overensstemmelse med COVID-19 i henhold til CDC's anbefalinger. Disse omfatter personer med feber eller kulderystelser, hoste, åndenød eller åndedrætsbesvær, træthed, muskel- eller kropssmerter, hovedpine, nyt tab af smag eller lugt, ondt i halsen, tilstoppet næse eller løbende næse, kvalme eller opkastning, eller diarré kan have COVID -19. Derudover har forsøgspersonen andre fund, der tyder på COVID-19-risikoen efter efterforskerens mening.
12. Forsøgspersonen har kendt eller mistænkt allergi eller følsomhed over for undersøgelseslægemidlet.
13. Forsøgspersonen har en historie med thoraxkirurgi.
14. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der muligvis påvirker absorptionen af ​​undersøgelseslægemiddel (f.eks. gastrektomi, Crohns sygdom, irritabel tyktarm).
15. Forsøgspersonen har en hudlidelse, der sandsynligvis kompromitterer placeringen af ​​EKG-elektroder.
16. Enhver person med brystimplantater.
17. Forsøgspersonen har kliniske laboratorietestresultater (hæmatologi, serumkemi og urinanalyse) ved screening eller check-in, som ligger uden for referenceintervallerne fra det kliniske laboratorium og anses for klinisk signifikante af investigator. Testene kan gentages én gang til bekræftelse.
18. Forsøgspersonen har et positivt testresultat ved screening for HIV 1 eller 2 antistof, hepatitis C virus antistoffer eller hepatitis B overflade antigen.
19. Forsøgspersonen har et gennemsnitligt systolisk blodtryk <90 eller >140 mmHg eller et gennemsnitligt diastolisk blodtryk <50 eller >90 mmHg ved enten screening eller check-in af periode 1.
20. Forsøgspersonen er ude af stand til eller vil ikke gennemgå flere venepunkturer til blodprøvetagning på grund af dårlig tolerabilitet, eller det er usandsynligt, at det vil fuldføre undersøgelsen på grund af dårlig venøs adgang.
21. Den kvindelige forsøgsperson er i øjeblikket gravid eller ammer eller var inden for 3 måneder efter undersøgelsen.
22. Forsøgspersonen har haft væsentligt blodtab, doneret 1 enhed (450 ml) blod eller mere eller modtaget en transfusion af blod eller blodprodukter inden for 60 dage eller doneret plasma inden for 7 dage før check-in af periode 1.
23. Forsøgspersonen har enhver anden betingelse, der udelukker hans eller hendes deltagelse i undersøgelsen (som bestemt af investigator).
24. Forsøgspersonen gennemgår genetisk testning for CYP2D6-fænotype og er en "dårlig metabolisator" (kun for del 1).