Efectos electrofisiológicos de posibles fármacos que prolonguen el intervalo QT

Criterios de inclusión:

1. El sujeto ha firmado un consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB y lenguaje de privacidad según las regulaciones nacionales (p. ej., la autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico) antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. El sujeto es un no fumador sano que pesa al menos 50 kg (110 libras) y tiene un índice de masa corporal de 18,5 a 33,0 kg/m2, inclusive, en la selección.
3. El sujeto tiene antecedentes médicos normales, resultados de laboratorio clínico, mediciones de signos vitales, oximetría de pulso, resultados de ECG de 12 derivaciones y hallazgos del examen físico en la selección o, si es anormal, la anomalía no se considera clínicamente significativa (según lo determinado y documentado por el investigador). o designado).
4. El sujeto debe tener un resultado negativo en la prueba de alcohol y drogas de abuso en los días de selección y registro.
5. El sujeto debe dar negativo para el síndrome respiratorio agudo severo corona virus 2 (SARS-CoV-2) mediante una prueba rápida de antígeno en el check-in para todos los períodos de estudio.
6. Las mujeres deben estar en edad fértil (confirmado con niveles de hormona estimulante del folículo > 40 mUI/mL) o, si están en edad fértil, deben: 1) tener HCG sérica negativa en la selección y el registro 2) tener estado estrictamente abstinente durante 1 mes antes del registro (Día -1) y acepta permanecer estrictamente abstinente durante la duración del estudio y durante al menos 1 mes después de la última aplicación del fármaco del estudio; O 3) estar practicando 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos (según lo determine el investigador o la persona designada; uno de los métodos debe ser una técnica de barrera) desde al menos 1 mes antes del registro (Día -1) hasta al menos 1 mes después del final del estudio.
7. Los sujetos masculinos deben aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos (según lo determine el investigador o la persona designada) desde al menos 1 mes antes del registro (Día -1) hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
8. Es muy probable que el sujeto (según lo determine el investigador) cumpla con los procedimientos definidos en el protocolo y complete el estudio.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene un resultado de ECG de seguridad de 12 derivaciones en la selección o el registro (Día -1) con evidencia de cualquiera de las siguientes anomalías:

   • Intervalo QT corregido (QTc) utilizando la corrección de Fridericia (QTcF) >430 milisegundos (ms)
   • Intervalo PR >220 ms o <120 ms
   • Duración del QRS >110ms
   • Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado
   • Bloqueo completo de rama derecha o izquierda o bloqueo incompleto de rama derecha
   • Frecuencia cardíaca <50 o >90 latidos por minuto
   • Ondas Q patológicas (definidas como onda Q >40 ms)
   • Preexcitación ventricular
2. El sujeto tiene antecedentes de síncope inexplicable, enfermedad cardíaca estructural, síndrome de QT largo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina, arritmia cardíaca inexplicable, torsade de pointes, taquicardia ventricular o colocación de un marcapasos o desfibrilador implantable. Los sujetos también serán excluidos si hay antecedentes familiares de síndrome de QT largo (genéticamente probado o sugerido por la muerte súbita de un pariente cercano debido a causas cardíacas a una edad temprana) o síndrome de Brugada.
3. El sujeto ha usado cualquier medicamento recetado o sin receta (incluyendo aspirina o AINE y excluyendo anticonceptivos orales y paracetamol) dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) o medicinas complementarias y alternativas dentro de los 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Esto incluye medicamentos oftálmicos recetados o de venta libre. Tenga en cuenta que los únicos dos medicamentos permitidos son los anticonceptivos orales y el paracetamol.
4. El sujeto participa actualmente en otro estudio clínico de un fármaco en investigación o ha sido tratado con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la dosificación para este estudio.
5. El sujeto ha consumido productos que contienen nicotina (p. ej., cigarrillos, puros, tabaco de mascar, rapé, cigarrillos electrónicos) en las 6 semanas previas a la selección. Los sujetos deben abstenerse de usarlos durante todo el estudio.
6. El sujeto ha consumido alcohol, productos que contienen xantina (p. ej., té, café, chocolate, cola), cafeína, toronja o jugo de toronja dentro de las 24 horas previas al check-in. Los sujetos deben abstenerse de ingerirlos durante todo el estudio.
7. El sujeto no puede tolerar un entorno de conducta de estudio tranquilo y controlado, incluida la evitación de la música, la televisión, las películas, los juegos y las actividades que pueden causar excitación, tensión emocional o excitación durante los puntos de tiempo preespecificados (por ejemplo, antes y durante las ventanas de extracción de ECG). ).
8. El sujeto no está dispuesto a cumplir con las reglas del estudio, incluida la dieta específica del estudio, intentar orinar en momentos específicos (p. ej., antes de las ventanas de extracción de ECG), permanecer quieto, despierto, sin distracciones, inmóvil y en decúbito supino durante momentos específicos y evitar el ejercicio vigoroso como se indica.
9. El sujeto tiene un historial de consumo de más de 14 unidades de bebidas alcohólicas por semana dentro de los 6 meses anteriores a la Selección, tiene un historial de alcoholismo o abuso de drogas/químicos/sustancias dentro de los 2 años anteriores a la Selección (Nota: 1 unidad = 12 onzas de cerveza, 4 onzas de vino o 1 onza de licor/licor fuerte), o tiene un resultado positivo en la prueba de alcohol o drogas de abuso (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína y opiáceos) en la selección o el registro de cada período.
10. El sujeto tiene antecedentes o evidencia de un trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos (p. ej., cáncer, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], insuficiencia hepática o renal) que, en opinión del investigador, representaría un riesgo para la seguridad o la seguridad del sujeto. interferir con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio. Esto incluye sujetos con cualquier condición médica subyacente que el investigador crea que podría poner a los sujetos en mayor riesgo de enfermedad grave por COVID-19 según las pautas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). El CDC enumera el cáncer, la enfermedad renal crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el estado inmunocomprometido debido a un trasplante de órgano sólido, la obesidad severa, las afecciones cardíacas graves, la enfermedad de células falciformes, el embarazo, el tabaquismo y la diabetes mellitus tipo 2 como afecciones que aumentan el riesgo de los sujetos. Además, los CDC enumeran asma (moderada a grave), enfermedad cerebrovascular, fibrosis quística, hipertensión, estado inmunocomprometido o deficiencias inmunitarias, afecciones neurológicas como demencia, enfermedad hepática, fibrosis pulmonar, talasemia, IMC > 25,0 y diabetes tipo 1 mellitus como condiciones que podrían poner a los sujetos en mayor riesgo.
11. El sujeto tiene signos o síntomas que son consistentes con COVID-19 según las recomendaciones de los CDC. Estos incluyen sujetos con fiebre o escalofríos, tos, falta de aliento o dificultad para respirar, fatiga, dolores musculares o corporales, dolor de cabeza, nueva pérdida del gusto u olfato, dolor de garganta, congestión o secreción nasal, náuseas o vómitos o diarrea. Puede tener COVID. -19. Además, el sujeto tiene otros hallazgos que sugieran riesgo de COVID-19 en opinión del investigador.
12. El sujeto tiene alergias o sensibilidades conocidas o sospechadas al fármaco del estudio.
13. El sujeto tiene antecedentes de cirugía torácica.
14. El sujeto tiene alguna afección que posiblemente afecte la absorción del fármaco del estudio (p. ej., gastrectomía, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable).
15. El sujeto tiene una afección de la piel que probablemente comprometa la colocación de los electrodos de ECG.
16. Cualquier persona con implantes mamarios.
17. El sujeto tiene resultados de pruebas de laboratorio clínico (hematología, química sérica y análisis de orina) en la selección o el registro que están fuera de los rangos de referencia proporcionados por el laboratorio clínico y considerados clínicamente significativos por el investigador. Las pruebas se pueden repetir una vez para confirmar.
18. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de detección de anticuerpos contra el VIH 1 o 2, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C o antígeno de superficie de la hepatitis B.
19. El sujeto tiene una presión arterial sistólica media <90 o >140 mmHg o una presión arterial diastólica media <50 o >90 mmHg en la selección o el registro del período 1.
20. El sujeto no puede o no quiere someterse a múltiples venopunciones para la extracción de muestras de sangre debido a la mala tolerabilidad o es poco probable que complete el estudio debido a un acceso venoso deficiente.
21. El sujeto femenino está actualmente embarazada o amamantando o estuvo dentro de los 3 meses previos al estudio.
22. El sujeto ha tenido una pérdida significativa de sangre, ha donado 1 unidad (450 ml) de sangre o más, o ha recibido una transfusión de sangre o productos sanguíneos en los 60 días, o ha donado plasma en los 7 días anteriores al Check-in del Período 1.
23. El sujeto tiene cualquier otra condición que impida su participación en el estudio (según lo determine el investigador).
24. El sujeto se somete a pruebas genéticas para el fenotipo CYP2D6 y es un "metabolizador lento" (solo para la Parte 1).