Hydroxymethylace, příhoda diabetu 2. typu a příhodná obezita

Hydroxymethylovaný cytosin (5hmC) v DNA je epigenetická modifikace, která reguluje genovou transkripci. Diabetes typu 2 (T2D) a obezita (OB) jsou onemocnění, která představují vážné globální výzvy v oblasti veřejného zdraví. Málo je známo o roli 5hmC ve vývoji T2D a OB. V naší průzkumné studii zkoumající hydroxymethylaci pomocí kontrolního designu co-twin jsme zahrnuli tři monozygotní páry dvojčat (MZ) neshodující se pro incident T2D (iT2D) a pět samostatných párů MZ neshodných pro převládající OB z naší předchozí studie R21 (1R21HL127368-01). kardiovaskulárním onemocněním. Použitím cirkulujícího 5hmC jako agregátní náhrady pro kumulativní systémovou hydroxymethylaci jsme překvapivě zjistili statisticky významné, celogenomové diferenciálně hydroxymethylované oblasti (DhMR) související s iT2D a převládající OB po kontrole genetické variace v zárodečné linii sestávající z 3,2 miliardy párů bází. , efekty věk-období-kohorta a vícenásobné testování. Vzhledem k velmi omezené velikosti vzorku a nedostatku dvojčat neshodných pro incidentní OB (iOB) v naší předchozí průzkumné studii je nezbytné provést prospektivní výzkum na relativně velkém vzorku, abychom získali silné důkazy. Studie dvojčat Národního institutu srdce, plic a krve (NHLBI) je dobře charakterizovaná 46letá následná studie zahájená v roce 1969. S využitím existujících bohatých zdrojů ve studii NHLBI Twin Study a našeho zavedeného plánu zapojení studentů do výzkumu s více mechanismy navrhujeme tuto studii R15. Naším obecným cílem je charakterizovat cirkulující 5hmC ve vztahu k iT2D a iOB a nabídnout studentům vynikající příležitost zapojit se do výzkumu epigenomu veřejného zdraví. Těchto cílů bude dosaženo sledováním tří specifických cílů: 1) měření hydroxymethylace celého genomu (5hmC) ve vzorcích krevní DNA; 2) test, zda jsou oblasti DNA odlišně hydroxymethylovány ve vztahu k iT2D (cíl 2-1) a iOB (cíl 2-2) nezávisle na zárodečné linii a běžném prostředí; která zase identifikuje nové odlišně hydroxymethylované oblasti; a 3) charakterizovat sociobehaviorální a další environmentální koreláty hydroxymethylace v kandidátských a nových oblastech DNA založených na literatuře nezávislých na zárodečné linii a běžném prostředí. Zahrneme všechny dostupné páry dvojčat neshodných pro iT2D [17 MZ a 20 dvojčatných párů (DZ)] a samostatné páry dvojčat neshodných pro iOB (11 párů MZ a 15 párů DZ) z NHLBI Twin Study. Dvojčata NHLBI Twin Study se narodila v letech 1917 až 1927, v období, kdy se narodily 2 mužské páry MZ a 4 mužské páry dvojčat DZ na 1000 živě narozených dětí. Ilustrativním příkladem je, že zahrnutí velikosti našeho dvojčete dMZ je ekvivalentní velikosti alespoň 126 746 singletonů. Význam naší studie je poskytnout inovativní důkazy o iT2D a iOB-diskriminující hydroxymetylaci indukované environmentálně, což by mohlo ovlivnit prevenci a léčbu onemocnění prostřednictvím zlepšení modifikovatelných faktorů prostředí. Naše studium nabídne jedinečnou příležitost pro zapojení lékařských a postgraduálních studentů na institutu žadatele do výzkumu epigenomu veřejného zdraví.