Hydroxymethylierung, Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit

Hydroxymethyliertes Cytosin (5hmC) in der DNA ist eine epigenetische Modifikation, die die Gentranskription reguliert. Typ-2-Diabetes (T2D) und Adipositas (OB) sind Krankheiten, die ernsthafte globale Herausforderungen für die öffentliche Gesundheit darstellen. Über die Rolle von 5hmC bei der Entwicklung von T2D und OB ist wenig bekannt. In unsere explorative Studie zur Untersuchung der Hydroxymethylierung unter Verwendung eines Co-Twin-Kontrolldesigns schlossen wir aus unserer vorherigen R21-Studie (1R21HL127368-01) drei eineiige Zwillingspaare (MZ) mit Diskordanz für T2D-Vorkommen (iT2D) und fünf separate MZ-Paare mit Diskordanz für prävalente OB ein von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Unter Verwendung von zirkulierendem 5hmC als aggregiertem Surrogat für die kumulative systemische Hydroxymethylierung fanden wir faszinierenderweise statistisch signifikante, differentiell hydroxymethylierte Regionen (DhMRs) im gesamten Genom, die mit iT2D bzw. vorherrschender OB in Verbindung stehen, nachdem wir die genetische Variation in der aus 3,2 Milliarden Basenpaaren bestehenden Keimbahn kontrolliert hatten , Alters-Periode-Kohorten-Effekte und multiples Testen. Aufgrund der sehr begrenzten Stichprobengröße und des Fehlens von Zwillingspaaren, die in unserer früheren explorativen Studie für OB (iOB) diskordant waren, ist es zwingend erforderlich, die prospektive Forschung in einer relativ großen Stichprobe durchzuführen, um starke Beweise zu generieren. Die Zwillingsstudie des National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) ist eine gut charakterisierte, 46 Jahre dauernde Folgestudie, die 1969 initiiert wurde. Wir schlagen diese R15-Studie vor, indem wir vorhandene reichhaltige Ressourcen in der NHLBI-Zwillingsstudie und unseren etablierten Multi-Mechanismen-Forschungsengagementplan für Studenten nutzen. Unser übergeordnetes Ziel ist es, zirkulierendes 5hmC in Bezug auf iT2D und iOB zu charakterisieren und Studenten eine hervorragende Gelegenheit zu bieten, sich in der Epigenomforschung im Bereich der öffentlichen Gesundheit zu engagieren. Diese Ziele werden durch die Verfolgung von drei spezifischen Zielen erreicht: 1) Messung der Hydroxymethylierung des gesamten Genoms (5hmC) in Blut-DNA-Proben; 2) Test, ob DNA-Regionen in Bezug auf iT2D (Ziel 2-1) und iOB (Ziel 2-2) unterschiedlich hydroxymethyliert sind, unabhängig von der Keimbahn und der gemeinsamen Umgebung; was wiederum neue differentiell hydroxymethylierte Regionen identifizieren wird; und 3) sozioverhaltensbezogene und andere Umweltkorrelate der Hydroxymethylierung in literaturbasierten Kandidaten- und neuartigen DNA-Regionen unabhängig von der Keimbahn und der gemeinsamen Umgebung charakterisieren. Wir werden alle verfügbaren Zwillingspaare mit Diskordanz für iT2D [17 MZ und 20 zweieiige Zwillingspaare (DZ)] und separate Zwillingspaare mit Diskordanz für iOB (11 MZ-Paare und 15 DZ-Paare) aus der NHLBI-Zwillingsstudie einbeziehen. Die Zwillinge der NHLBI-Zwillingsstudie wurden zwischen 1917 und 1927 geboren, einem Zeitraum, in dem 2 männliche MZ-Paare und 4 männliche DZ-Zwillingspaare pro 1.000 Lebendgeburten geboren wurden. Ein anschauliches Beispiel ist, dass die Einbeziehung unserer dMZ-Zwillingsstichprobengröße der von mindestens 126.746 Singletons entspricht. Die Bedeutung unserer Studie besteht darin, innovative Beweise für die umweltinduzierte iT2D- und iOB-unterscheidende Hydroxymethylierung zu liefern, die sich durch die Verbesserung modifizierbarer Umweltfaktoren auf die Prävention und Behandlung von Krankheiten auswirken könnte. Unsere Studie bietet eine einzigartige Gelegenheit, Medizinstudenten und Doktoranden am Institut des Antragstellers in die Epigenomforschung im Bereich der öffentlichen Gesundheit einzubeziehen.