Idrossimetilazione, diabete di tipo 2 incidente e obesità incidente

La citosina idrossimetilata (5hmC) nel DNA è una modificazione epigenetica che regola la trascrizione genica. Il diabete di tipo 2 (T2D) e l'obesità (OB) sono malattie che rappresentano una seria sfida per la salute pubblica globale. Poco si sa sul ruolo di 5hmC nello sviluppo di T2D e OB. Nel nostro studio esplorativo per studiare l'idrossimetilazione utilizzando un disegno di controllo co-gemello, abbiamo incluso tre coppie di gemelli monozigoti (MZ) discordanti per T2D incidente (iT2D) e cinque coppie MZ separate discordanti per OB prevalente dal nostro precedente studio R21 (1R21HL127368-01) di malattie cardiovascolari. Utilizzando 5hmC circolanti come surrogato aggregato per l'idrossimetilazione sistemica cumulativa, intrigantemente, abbiamo trovato regioni statisticamente significative dell'intero genoma idrossimetilate in modo differenziale (DhMR) correlate a iT2D e OB prevalente, rispettivamente, dopo aver controllato la variazione genetica nella linea germinale composta da 3,2 miliardi di paia di basi , effetti età-periodo-coorte e test multipli. A causa della dimensione molto limitata del campione e della mancanza di coppie gemelle discordanti per l'OB incidente (iOB) nel nostro precedente studio esplorativo, è imperativo eseguire la ricerca prospettica in un campione relativamente ampio per generare prove solide. Il National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Twin Study è uno studio ben caratterizzato di follow-up di 46 anni avviato nel 1969. Sfruttando le ricche risorse esistenti nello studio NHLBI Twin e il nostro piano di coinvolgimento nella ricerca degli studenti multi-meccanismo, proponiamo questo studio R15. I nostri obiettivi generali sono caratterizzare il 5hmC circolante in relazione a iT2D e iOB e offrire un'eccellente opportunità agli studenti di essere coinvolti nella ricerca sull'epigenoma della salute pubblica. Questi obiettivi saranno raggiunti perseguendo tre obiettivi specifici: 1) misurare l'idrossimetilazione dell'intero genoma (5hmC) in campioni di DNA ematico; 2) testare se le regioni del DNA sono differenzialmente idrossimetilate in relazione a iT2D (obiettivo 2-1) e iOB (obiettivo 2-2) indipendentemente dalla linea germinale e dall'ambiente comune; che, a sua volta, identificherà nuove regioni differenzialmente idrossimetilate; e 3) caratterizzare i correlati socio-comportamentali e altri fattori ambientali dell'idrossimetilazione in candidati basati sulla letteratura e nuove regioni del DNA indipendenti dalla linea germinale e dall'ambiente comune. Includeremo tutte le coppie di gemelli disponibili discordanti per iT2D [17 MZ e 20 coppie di gemelli dizigoti (DZ)] e coppie di gemelli separate discordanti per iOB (11 coppie MZ e 15 coppie DZ) da NHLBI Twin Study. I gemelli NHLBI Twin Study sono nati tra il 1917 e il 1927, un periodo in cui sono nate 2 coppie maschi MZ e 4 coppie maschi DZ di gemelli ogni 1.000 nati vivi. Un esempio illustrativo è che l'inclusione della nostra dimensione del campione gemello dMZ è equivalente a quella di almeno 126.746 singleton. Il significato del nostro studio è fornire prove innovative sull'idrossimetilazione discriminante iT2D e iOB indotta dall'ambiente, che potrebbe avere un impatto sulla prevenzione e sul trattamento delle malattie attraverso il miglioramento di fattori ambientali modificabili. Il nostro studio offrirà un'opportunità unica per coinvolgere studenti di medicina e laureati presso l'istituto del richiedente nella ricerca sull'epigenoma della salute pubblica.