Гидроксиметилирование, возникновение диабета 2 типа и возникновение ожирения

Гидроксиметилированный цитозин (5hmC) в ДНК представляет собой эпигенетическую модификацию, регулирующую транскрипцию генов. Сахарный диабет 2 типа (СД2) и ожирение (ОБ) являются серьезными глобальными проблемами общественного здравоохранения. Мало что известно о роли 5hmC в развитии СД2 и ОБ. В наше предварительное исследование по изучению гидроксиметилирования с использованием контрольного дизайна однояйцовых близнецов мы включили три пары монозиготных близнецов (MZ), не согласующиеся по заболеванию T2D (iT2D), и пять отдельных пар MZ, не согласующихся по распространенному OB, из нашего предыдущего исследования R21 (1R21HL127368-01). сердечно-сосудистых заболеваний. Интересно, что, используя циркулирующий 5hmC в качестве совокупного заменителя кумулятивного системного гидроксиметилирования, мы обнаружили статистически значимые, дифференциально гидроксиметилированные области всего генома (DhMR), связанные с iT2D и преобладающим OB, соответственно, после учета генетической изменчивости в зародышевой линии, состоящей из 3,2 миллиарда пар оснований. , влияние возраст-период-когорта и множественное тестирование. Из-за очень ограниченного размера выборки и отсутствия пар близнецов, несовместимых с инцидентом OB (iOB) в нашем предыдущем предварительном исследовании, необходимо провести проспективное исследование на относительно большой выборке, чтобы получить убедительные доказательства. Исследование близнецов Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) — хорошо охарактеризованное 46-летнее последующее исследование, начатое в 1969 году. Мы предлагаем это исследование R15, используя существующие богатые ресурсы в двойном исследовании NHLBI и наш утвержденный план участия студентов в исследованиях с несколькими механизмами. Наши общие цели - охарактеризовать циркулирующий 5hmC по отношению к iT2D и iOB и предоставить студентам прекрасную возможность участвовать в исследованиях эпигенома общественного здравоохранения. Эти цели будут достигнуты путем выполнения трех конкретных задач: 1) измерить гидроксиметилирование всего генома (5hmC) в образцах ДНК крови; 2) проверить, имеют ли участки ДНК дифференциальное гидроксиметилирование по отношению к iT2D (цель 2-1) и iOB (цель 2-2) независимо от зародышевой линии и общего окружения; что, в свою очередь, позволит идентифицировать новые области с дифференциальным гидроксиметилированием; и 3) охарактеризовать социально-поведенческие и другие экологические корреляты гидроксиметилирования в литературных кандидатах и ​​новых областях ДНК, не зависящих от зародышевой линии и общей среды. Мы включим все доступные пары близнецов, дискордантные по iT2D [17 пар MZ и 20 пар дизиготных близнецов (DZ)], и отдельные пары близнецов, дискордантные по iOB (11 пар MZ и 15 пар DZ) из исследования близнецов NHLBI. Близнецы в исследовании близнецов NHLBI родились между 1917 и 1927 годами, в период, когда на 1000 живорождений приходилось 2 пары MZ мужского пола и 4 пары DZ мужского пола. Наглядным примером является то, что размер нашей выборки близнецов dMZ эквивалентен как минимум 126 746 одиночкам. Значение нашего исследования состоит в том, чтобы предоставить инновационные доказательства о гидроксиметилировании, индуцируемом окружающей средой, которое различает iT2D и iOB, что может повлиять на профилактику и лечение заболеваний за счет улучшения поддающихся изменению факторов окружающей среды. Наше исследование предоставит уникальную возможность для привлечения студентов-медиков и аспирантов института заявителя к исследованию эпигенома общественного здравоохранения.