Hidroximetilación, diabetes tipo 2 incidente y obesidad incidente

La citosina hidroximetilada (5hmC) en el ADN es una modificación epigenética que regula la transcripción de genes. La diabetes tipo 2 (T2D) y la obesidad (OB) son enfermedades que representan serios desafíos de salud pública mundial. Poco se sabe sobre el papel de 5hmC en el desarrollo de T2D y OB. En nuestro estudio exploratorio para investigar la hidroximetilación utilizando un diseño de control de co-gemelos, incluimos tres pares de gemelos monocigóticos (MZ) discordantes para T2D incidente (iT2D) y cinco pares MZ separados discordantes para OB prevalente de nuestro estudio anterior R21 (1R21HL127368-01) de enfermedad cardiovascular. Usando 5hmC circulante como un sustituto agregado para la hidroximetilación sistémica acumulativa, intrigantemente, encontramos regiones hidroximetiladas diferencialmente (DhMR) de todo el genoma estadísticamente significativas relacionadas con iT2D y OB prevalente, respectivamente, después de controlar la variación genética en la línea germinal que consta de 3.2 mil millones de pares de bases , efectos edad-período-cohorte y pruebas múltiples. Debido al tamaño de la muestra muy limitado y la falta de pares de gemelos discordantes para el incidente de OB (iOB) en nuestro estudio exploratorio anterior, es imperativo realizar la investigación prospectiva en una muestra relativamente grande para generar evidencia sólida. El estudio de gemelos del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI, por sus siglas en inglés) es un estudio de seguimiento de 46 años bien caracterizado que se inició en 1969. Aprovechando los valiosos recursos existentes en el Estudio Gemelo del NHLBI y nuestro plan establecido de participación en la investigación de los estudiantes con múltiples mecanismos, proponemos este estudio R15. Nuestros objetivos generales son caracterizar 5hmC circulantes en relación con iT2D e iOB y ofrecer una excelente oportunidad para que los estudiantes participen en la investigación del epigenoma de salud pública. Estos objetivos se alcanzarán persiguiendo tres objetivos específicos: 1) medir la hidroximetilación del genoma completo (5hmC) en muestras de ADN en sangre; 2) probar si las regiones de ADN están diferencialmente hidroximetiladas en relación con iT2D (objetivo 2-1) e iOB (objetivo 2-2) independientemente de la línea germinal y el entorno común; que, a su vez, identificará nuevas regiones diferencialmente hidroximetiladas; y 3) caracterizar los correlatos socioconductuales y ambientales de la hidroximetilación en regiones de ADN novedosas y candidatas basadas en la literatura, independientemente de la línea germinal y el entorno común. Incluiremos todos los pares de gemelos discordantes disponibles para iT2D [17 MZ y 20 pares de gemelos dicigóticos (DZ)] y separaremos los pares de gemelos discordantes para iOB (11 pares MZ y 15 pares DZ) del estudio de gemelos del NHLBI. Los gemelos del estudio de gemelos del NHLBI nacieron entre 1917 y 1927, un período en el que nacieron 2 pares MZ masculinos y 4 pares DZ masculinos de gemelos por cada 1000 nacidos vivos. Un ejemplo ilustrativo es que la inclusión de nuestro tamaño de muestra gemelo dMZ es equivalente al de al menos 126,746 singletons. La importancia de nuestro estudio es proporcionar evidencia innovadora sobre la hidroximetilación inducida ambientalmente que discrimina iT2D e iOB, lo que podría afectar la prevención y el tratamiento de enfermedades a través de la mejora de los factores ambientales modificables. Nuestro estudio ofrecerá una oportunidad única para involucrar a estudiantes de medicina y graduados del instituto del solicitante en la investigación del epigenoma de salud pública.