Hydroksymetylacja, cukrzyca typu 2 i otyłość

Hydroksymetylowana cytozyna (5hmC) w DNA jest modyfikacją epigenetyczną regulującą transkrypcję genów. Cukrzyca typu 2 (T2D) i otyłość (OB) to choroby, które stanowią poważne globalne wyzwanie dla zdrowia publicznego. Niewiele wiadomo na temat roli 5hmC w rozwoju T2D i OB. W naszym badaniu eksploracyjnym mającym na celu zbadanie hydroksymetylacji przy użyciu projektu kontroli współbliźniaka, uwzględniliśmy trzy pary bliźniąt monozygotycznych (MZ) niezgodne z incydentem T2D (iT2D) i pięć oddzielnych par MZ niezgodnych z dominującym OB z naszego poprzedniego badania R21 (1R21HL127368-01) chorób układu krążenia. Używając krążącego 5hmC jako zagregowanego surogatu dla skumulowanej układowej hydroksymetylacji, intrygująco, znaleźliśmy statystycznie istotne regiony hydroksymetylowane w całym genomie (DhMR) związane odpowiednio z iT2D i dominującym OB, po kontrolowaniu zmienności genetycznej w linii zarodkowej składającej się z 3, 2 miliarda par zasad , efekty kohortowe wieku i okresu oraz testy wielokrotne. Ze względu na bardzo ograniczoną wielkość próby i brak par bliźniąt niezgodnych z incydentem OB (iOB) w naszym poprzednim badaniu eksploracyjnym, konieczne jest przeprowadzenie badań prospektywnych na stosunkowo dużej próbie, aby uzyskać mocne dowody. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Twin Study to dobrze scharakteryzowane, 46-letnie badanie kontrolne rozpoczęte w 1969 roku. Wykorzystując istniejące bogate zasoby w badaniu NHLBI Twin Study i naszym ustalonym planie zaangażowania studentów w badania obejmujące wiele mechanizmów, proponujemy badanie R15. Naszym ogólnym celem jest scharakteryzowanie krążącego 5hmC w odniesieniu do iT2D i iOB oraz zaoferowanie studentom doskonałej okazji do zaangażowania się w badania epigenomów zdrowia publicznego. Cele te zostaną osiągnięte poprzez realizację trzech szczegółowych celów: 1) pomiar hydroksymetylacji całego genomu (5hmC) w próbkach DNA krwi; 2) sprawdzić, czy regiony DNA są różnie hydroksymetylowane w stosunku do iT2D (cel 2-1) i iOB (cel 2-2) niezależnie od linii zarodkowej i wspólnego środowiska; co z kolei pozwoli zidentyfikować nowe, zróżnicowane regiony hydroksymetylowane; oraz 3) scharakteryzować społeczno-behawioralne i inne środowiskowe korelaty hydroksymetylacji w opartych na literaturze kandydujących i nowych regionach DNA, niezależnych od linii zarodkowej i wspólnego środowiska. Uwzględnimy wszystkie dostępne pary bliźniaków niezgodnych dla iT2D [17 MZ i 20 par bliźniąt dwuzygotycznych (DZ)] oraz oddzielne pary bliźniąt niezgodne dla iOB (11 par MZ i 15 par DZ) z badania bliźniąt NHLBI. Bliźnięta NHLBI Twin Study urodziły się między 1917 a 1927 rokiem, w okresie, w którym na 1000 żywych urodzeń urodziły się 2 pary bliźniaków płci męskiej MZ i 4 pary bliźniaków płci męskiej DZ. Ilustrującym przykładem jest to, że włączenie naszej podwójnej wielkości próbki dMZ jest równoważne z co najmniej 126 746 singletonami. Znaczenie naszego badania polega na dostarczeniu innowacyjnych dowodów na temat hydroksymetylacji dyskryminującej iT2D i iOB indukowanej środowiskowo, co może wpływać na zapobieganie chorobom i leczenie poprzez poprawę modyfikowalnych czynników środowiskowych. Nasze badanie zapewni wyjątkową okazję do zaangażowania studentów medycyny i absolwentów instytutu wnioskodawcy w badania epigenomu zdrowia publicznego.