Hydroxymethylering, Incident Type 2 Diabetes og Incident Fedme

Hydroxymethyleret cytosin (5hmC) i DNA er en epigenetisk modifikation, der regulerer gentranskription. Type 2-diabetes (T2D) og fedme (OB) er sygdomme, der er alvorlige globale folkesundhedsudfordringer. Lidt er kendt om 5hmC's rolle i udviklingen af ​​T2D og OB. I vores eksplorative undersøgelse for at undersøge hydroxymethylering ved hjælp af et co-twin kontroldesign inkluderede vi tre monozygotiske tvillingepar (MZ) uoverensstemmelser for hændelse T2D (iT2D) og fem separate MZ-par uoverensstemmelser for udbredt OB fra vores tidligere R21 (1R21HL127368-01) undersøgelse af hjertekarsygdomme. Ved at bruge cirkulerende 5hmC som et aggregeret surrogat til kumulativ systemisk hydroxymethylering fandt vi interessant nok statistisk signifikante, differentielt hydroxymethylerede helgenomer (DhMR'er) relateret til henholdsvis iT2D og udbredt OB efter kontrol for genetisk variation i kimlinje bestående af 32 milliarder basepar. , alder-periode-kohorte-effekter og multiple-test. På grund af den meget begrænsede stikprøvestørrelse og manglen på tvillingepar, der er uenige for hændelse OB (iOB) i vores tidligere eksplorative undersøgelse, er det bydende nødvendigt at udføre den prospektive forskning i en relativt stor prøve for at generere stærk evidens. The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Twin Study er en velkarakteriseret, 46-årig opfølgningsundersøgelse, der blev indledt i 1969. Ved at udnytte eksisterende rige ressourcer i NHLBI Twin Study og vores etablerede, multi-mekanisme studerendes forskningsengagement plan, foreslår vi denne R15 undersøgelse. Vores overordnede mål er at karakterisere cirkulerende 5hmC i forhold til iT2D og iOB og at tilbyde en fremragende mulighed for studerende til at blive engageret i epigenomforskning i folkesundheden. Disse mål vil blive opnået ved at forfølge tre specifikke mål: 1) måle hele genomets hydroxymethylering (5hmC) i blod-DNA-prøver; 2) test om DNA-regioner er differentielt hydroxymethylerede i forhold til iT2D (mål 2-1) og iOB (mål 2-2) uafhængige af kimlinie og fælles miljø; som igen vil identificere nye differentielt hydroxymethylerede regioner; og 3) karakterisere socioadfærdsmæssige og andre miljømæssige korrelater af hydroxymethylering i litteraturbaserede kandidat- og nye DNA-regioner uafhængige af kimlinie og fælles miljø. Vi vil inkludere alle tilgængelige tvillingepar disharmoniske for iT2D [17 MZ og 20 dizygotiske tvillingepar (DZ)] og separate tvillingepar disharmoniske for iOB (11 MZ par og 15 DZ par) fra NHLBI Twin Study. NHLBI Twin Study-tvillingerne blev født mellem 1917 og 1927, en periode hvor 2 mandlige MZ-par og 4 mandlige DZ-tvillinger blev født pr. 1.000 levendefødte. Et illustrativt eksempel er, at inklusion af vores dMZ tvillingprøvestørrelse svarer til størrelsen på mindst 126.746 singletons. Betydningen af ​​vores undersøgelse er at levere innovative beviser om iT2D og iOB-diskriminerende hydroxymethylering induceret miljømæssigt, hvilket kan påvirke sygdomsforebyggelse og behandling gennem forbedring af modificerbare miljøfaktorer. Vores undersøgelse vil tilbyde en unik mulighed for at engagere læge- og kandidatstuderende ved ansøgerens institut i epigenomforskningen i folkesundheden.