Hidroximetilação, diabetes tipo 2 incidente e obesidade incidente

A citosina hidroximetilada (5hmC) no DNA é uma modificação epigenética que regula a transcrição gênica. Diabetes tipo 2 (DM2) e obesidade (OB) são doenças que representam sérios desafios globais de saúde pública. Pouco se sabe sobre o papel de 5hmC no desenvolvimento de DM2 e OB. Em nosso estudo exploratório para investigar a hidroximetilação usando um projeto de controle co-gêmeo, incluímos três pares de gêmeos monozigóticos (MZ) discordantes para T2D incidente (iT2D) e cinco pares MZ separados discordantes para OB prevalente de nosso estudo R21 (1R21HL127368-01) anterior de doença cardiovascular. Usando 5hmC circulante como um substituto agregado para hidroximetilação sistêmica cumulativa, intrigantemente, encontramos regiões diferencialmente hidroximetiladas (DhMRs) de todo o genoma estatisticamente significativas relacionadas a iT2D e OB prevalente, respectivamente, após controlar a variação genética na linhagem germinativa consistindo de 3,2 bilhões de pares de bases , efeitos idade-período-coorte e testes múltiplos. Devido ao tamanho muito limitado da amostra e à falta de pares de gêmeos discordantes para OB incidente (iOB) em nosso estudo exploratório anterior, é imperativo realizar a pesquisa prospectiva em uma amostra relativamente grande para gerar evidências fortes. O National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Twin Study é um estudo bem caracterizado de acompanhamento de 46 anos iniciado em 1969. Aproveitando os ricos recursos existentes no NHLBI Twin Study e nosso plano de engajamento de pesquisa de alunos multimecanismo estabelecido, propomos este estudo R15. Nossos objetivos gerais são caracterizar o 5hmC circulante em relação ao iT2D e iOB e oferecer uma excelente oportunidade para os alunos se envolverem na pesquisa de epigenomas de saúde pública. Esses objetivos serão alcançados através da busca de três objetivos específicos: 1) medir a hidroximetilação do genoma total (5hmC) em amostras de DNA de sangue; 2) testar se as regiões do DNA são diferencialmente hidroximetiladas em relação ao iT2D (objetivo 2-1) e iOB (objetivo 2-2) independente da linhagem germinativa e ambiente comum; que, por sua vez, identificará novas regiões diferencialmente hidroximetiladas; e 3) caracterizar sociocomportamentais e outros correlatos ambientais de hidroximetilação em candidatos baseados na literatura e novas regiões de DNA independentes da linhagem germinativa e do ambiente comum. Incluiremos todos os pares de gêmeos disponíveis discordantes para iT2D [17 MZ e 20 pares de gêmeos dizigóticos (DZ)] e pares de gêmeos separados discordantes para iOB (11 pares MZ e 15 pares DZ) do NHLBI Twin Study. Os gêmeos do NHLBI Twin Study nasceram entre 1917 e 1927, um período em que nasceram 2 pares masculinos MZ e 4 pares masculinos DZ de gêmeos por 1.000 nascidos vivos. Um exemplo ilustrativo é que a inclusão de nosso tamanho de amostra de gêmeos dMZ é equivalente a pelo menos 126.746 singletons. A importância de nosso estudo é fornecer evidências inovadoras sobre a hidroximetilação discriminatória de iT2D e iOB induzida ambientalmente, o que poderia impactar a prevenção e o tratamento de doenças por meio da melhoria de fatores ambientais modificáveis. Nosso estudo oferecerá uma oportunidade única para envolver estudantes de medicina e pós-graduação no instituto do requerente na pesquisa de epigenoma de saúde pública.