Studie zrakového postižení po mrtvici z Osla (StrokeVIS) (StrokeVIS)

1. Úvod Cévní mozková příhoda je celosvětově druhou nejčastější příčinou úmrtí a hlavní příčinou invalidity (1). Každý rok se v Norsku vyskytne přibližně 12 000 případů mrtvice, což má za následek obrovské zdravotní a ekonomické důsledky (2). V posledních letech způsobila endovaskulární intervence (EVI) (obr. 1) revoluci v léčbě cévní mozkové příhody způsobené okluzí vnitřní krkavice nebo proximálního segmentu arteria cerebri media (3). Stupeň přínosu je značný, počet potřebný k léčbě (NNT) je pouze 2,5, což vede k tomu, že jeden pacient má sníženou invaliditu (4, 5). Jen málo terapií v lékařství, pokud vůbec nějaké, může získat podobnou úroveň přínosu.

   Regionální iktová jednotka ve Fakultní nemocnici v Oslu má každý rok 400 pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou a přibližně 250 pacientů je ročně léčeno EVT. Léčba této skupiny pacientů po cévní mozkové příhodě je charakterizována pokročilým zobrazováním a intervencí; pečlivé klinické sledování na specializované iktové jednotce a interdisciplinární rehabilitace (6-8).

   Obrázek 1. Schematické znázornění mrtvice v důsledku okluze velké cévy a infarktové zóny distálně od okluze (vpravo nahoře). Při endovaskulárním zásahu je katétr veden přes krevní cévy z třísla do mozku a krevní sraženina je vypuzována (vlevo nahoře a dole).

   Zrak je nejsložitější smysl u lidí s mnohostrannou interakcí mezi očima a mozkem. Studie ukázaly, že až 60 % pacientů s cévní mozkovou příhodou má nějakou formu zrakového postižení (9); Jen v Norsku se odhaduje, že přibližně 30 000 lidí žije s různými zrakovými poruchami po mrtvici. Mezi poruchami zraku odhadujeme, že 20–30 % je způsobeno výsledky zorného pole (9). Stejně velký podíl (30-40 %) tvoří různé formy zrakového zanedbávání, kdy je narušena pozornost na zrakové dojmy (10, 11). Dalšími běžnými poruchami zraku po cévní mozkové příhodě jsou dvojité vidění, problémy se zaostřováním a citlivost na světlo (obr. 2).

   Obrázek 2 Odhaduje se, že mezi zrakovým postižením po cévní mozkové příhodě je 20–30 % způsobeno výsledky zorného pole (vpravo nahoře). Stejně velký podíl (30-40 %) tvoří různé formy zrakového zanedbávání, kdy je pozornost na vizuální dojmy snížena (vpravo dole). Dalšími běžnými poruchami zraku po cévní mozkové příhodě jsou dvojité vidění (vpravo nahoře), problémy se zaostřováním, poruchy zraku a halucinace (vpravo dole).

   Ve výroční zprávě norského registru cévních mozkových příhod z roku 2018 bylo pouze 17,4 % pacientů s cévní mozkovou příhodou registrováno se zrakovým postižením (12). Toto číslo je nižší, než se očekávalo, a ukazuje na významné podhodnocení a/nebo poddiagnostikování. Nesprávná interpretace symptomů v důsledku dysfázie, kognitivních nebo motorických potíží může vést k poddiagnostikování (Wilhelmsen 1994, 2003; Zihl 2000). Lze si také představit, že nedostatečná diagnóza zrakového postižení na specializovaných iktových jednotkách je způsobena nedostatkem jak dobrých screeningových nástrojů, tak i neurooftalmologické expertizy. Tyto obory jsou více propojeny s očními odděleními než s neurologickými odděleními. Pacienti po cévní mozkové příhodě mohou být bohužel propuštěni z iktových jednotek, aniž by bylo rozpoznáno poškození zraku (13, 14). To zvyšuje riziko zranění a nehod, brání včasné rehabilitaci a snižuje kvalitu života. Vzhledem k tomu je zřejmé, že v Norsku existuje velká potřeba interdisciplinárního výzkumného projektu zaměřeného na zrakové postižení po cévní mozkové příhodě. To dále zdůrazňuje nově zřízená multidisciplinární síť NorVIS, která se zaměřuje výhradně na problémy se zrakem po cévní mozkové příhodě. Síť je podporována z finančních prostředků Norské výzkumné rady a vede ji profesorka Helle Falkenberg z University of Southeast Norway (www.usn.no).

   Je dobře zdokumentováno, že rychlá rehabilitace po cévní mozkové příhodě poskytuje lepší úroveň funkce, zejména u motorických deficitů [15]. U pacientů se zrakovým postižením podobná dokumentace chybí (15). Znalost plasticity mozku a potenciálu pro cílenou rehabilitaci motivuje projekt, který zkoumá zrakové postižení po cévní mozkové příhodě s cílem zlepšit zrakovou rehabilitaci pacientů. Stojí za zmínku důležitost včasné intervence v následcích po mrtvici; je-li porucha zraku objevena v pozdější fázi, je možné, že se účinek zrakové rehabilitace sníží. Je třeba řešit problém nedostatečné diagnózy a zastřešujícím cílem pro všechny pacienty s cévní mozkovou příhodou je posouzení jejich zrakové funkce v akutním stavu. Dobře ověřená screeningová studie pacientů s cévní mozkovou příhodou a jejich specializovanější vyšetření screeningová studie dává důvod k podezření na problémy se zrakem. Spolupráce mezi iktovými jednotkami, očními odděleními, zrakovými edukátory v obcích a středisky asistenční techniky by měla být organizována tak, aby byla přiměřeně zajištěna správná domácí péče ve formě specializované rehabilitace.

2. Cíle studia

Cíle studia jsou:

1. Zjistit prevalenci zrakového postižení u pacientů s cévní mozkovou příhodou v akutní fázi a po 3 měsících.
2. Porovnat zrakové postižení u těch, kteří byli léčeni EVT, a těch, kteří ne.
3. Stanovit senzitivitu a specificitu nástroje Vision Screening Assessment (VISA) pro detekci zrakového postižení u pacientů s cévní mozkovou příhodou.
4. Posoudit možnou souvislost mezi lézemi MRI mozku a zrakovým postižením u pacientů s cévní mozkovou příhodou v akutní fázi.

6) Zhodnotit jakékoli kognitivní deficity při 3měsíčním sledování, které by mohly ovlivnit zrakové funkce.

3. Metody - design studie, studovaná populace: Design studie: Longitudinální, prospektivní, jednocentrická observační studie.

Populace: Pacienti přijatí s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou na Regionální iktovou jednotku v Univerzitní nemocnici v Oslu, u kterých bylo zjištěno, že nemají vážnější neurologické deficity, než že jsou způsobilí pro prospektivní pozorovací studii zrakového postižení. Stupnice National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) bude použita pro screening pacientů vhodných pro studii s limitem NIHSS 20. Na základě počtu pacientů přijatých do našeho centra zahrnout 120 pacientů do studie StrokeVIS.

Kritéria pro zařazení:

1. Akutní ischemická cévní mozková příhoda a NIHSS < 20
2. Věk ≥18 let.
3. Písemný informovaný souhlas pacienta nebo ústní informovaný souhlas doložený lékařem.

Kritéria vyloučení:

1. NIHSS < 20
2. Žádná ochota a schopnost pacienta zúčastnit se všech vstupních a následných vyšetření.

4. Studijní postup a hodnocení, vývojový diagram

Délka studijní účasti: 3 měsíce.

Plán postupu Období zařazení: 24 měsíců Délka období sledování: 3 měsíce. Zařazování pacientů začne v listopadu 2021. Klinické hodnocení

Vizuální vyšetření na začátku a po 3 měsících:

1) Nejlépe korigovaná zraková ostrost na dálku a do blízka, schopnost čtení 2) Automatizovaná perimetrie s monokulárním Estermanovým programem, alternativně konfrontační vyšetření zorného pole u pacientů, kteří nejsou schopni provádět perimetrii 3) Oční motilita 4) Zraková pozornost a vnímání 6) Přímé oftalmoskopie 7) Stupnice mrtvice National Institute of Health

Pacienty k účasti vyzve ošetřující lékař na iktové jednotce. V případě afázie a dalších stavů, které znemožňují pacientovi dát informovaný souhlas, budou jeho příbuzní informováni o studii a budou pozváni k účasti. Pacient může také souhlasit se zahrnutím, pokud je z toho vyvozen informovaný souhlas, který je svědkem lékaře.

Výše uvedená vyšetření provede zkušený ortoptista a neurolog. Kromě toho bude nezávislý výzkumník sbírat data pomocí nástroje VISA. Při 90denní kontrole bude nástroj VISA podávat neurolog. Klinické neurologické deficity i funkční úroveň, jak premorbidní, tak při propuštění, budou zaznamenávány pomocí Modified Rankin Scale (mRS).

Neurooftalmologická vyšetření definují skutečné pozitivní a negativní nálezy a umožňují validaci nástroje VISA. Výsledky neurooftalmologického vyšetření a nástroje VISA jsou vzájemně slepé.

Podskupiny pacientů budou dobře definovány podle léčby během akutního iktu. Konzervativní léčba versus aktivní léčba trombolýzou a/nebo mechanickou trombektomií. Budou zde také podskupiny podle schopnosti podstoupit úplné neurooftalmické testování oproti těm, kteří jsou částečně schopni dokončit celou testovou baterii.

Pacienti se zrakovým postižením budou pozváni na 90denní sledování a opět absolvují neurooftalmologické vyšetření a nástroj VISA.

EQ-5D-3L (Dotazník zdraví EuroQoL k měření celkového zdraví. EQ-5D-3L obsahuje 5 otázek o fyzických funkcích, bolesti a úzkosti/depresi se 3 odstupňovanými možnostmi odpovědi a byl použit u různých nemocí mezinárodně i v norském prostředí (17). EQ-5D jsme vybrali jako generický nástroj kvůli stručnosti (5 položek). Tento nástroj je široce používán ve studiích PROM mezinárodně kvůli funkci měření QALY (kvalita-upravené roky života) zátěže nemoci, což bude využito v budoucích ekonomických hodnoceních léčby.

MOCA (Montreal cognitive assessment) bude provedeno po 90 dnech sledování, aby se zjistilo, zda mají pacienti nějaké kognitivní deficity, které mohou ovlivnit neurooftalmologické vyšetření a screeningový nástroj VISA.

VISA (Visual Impairment Screening Tool) Jedná se o ověřený screeningový nástroj, který se v současné době používá ve Spojeném království ke zjednodušení a zvýšení detekce zrakového postižení u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou. Náš projekt bude používat norský překlad nástroje, který byl schválen vývojářem.

MRI mozku MRI mozku se u těchto pacientů běžně provádí po EVT (přibližně 24 hodin). Magnetická rezonance (MRI) je vynikající zobrazovací modalita pro včasnou detekci mozkové ischemie, infarktu, krvácení a otoku mozku. MRI poskytuje spolehlivé informace o třech klíčových složkách fyziologie iktu: 1) přítomnost a umístění intravaskulárního trombu, který lze léčit trombolýzou a/nebo MT; 2) přítomnost a velikost nevratně ischemické tkáně; a 3) přítomnost a rozšíření hypoperfundované tkáně s rizikem následného infarktu, pokud není obnovena adekvátní perfuze (zachránitelná mozková tkáň) (18). Všechny tyto informace potřebné k rozšíření terapeutického okna, zlepšení výsledku léčby a minimalizaci rizika intracerebrálního krvácení (ICH) lze získat pomocí multimodálního MRI protokolu.(18) (intrakraniální časová magnetická rezonanční angiografie (MRA); difuzně vážené zobrazování (DWI), T2-vážené fluidem tlumené inverzní zotavení (T2-FLAIR), susceptibilní vážené zobrazování (SWI) a perfuzně vážené zobrazování (PWI) pomocí dynamických susceptibilně vážených sekvencí se zvýšeným kontrastem (1,5 Tesla MR skener, Siemens, Erlangen, Německo). MRI skeny se provádějí na začátku pro výběr pacientů pro akutní reperfuzní terapii v prodloužených časových oknech a u pacientů, u kterých není čas nástupu mrtvice znám. Kontrolní MRI se provádí za 24 ± 6 hodin u pacientů bez kontraindikací a CT se provádí ve zbytku.

Statistické metody Hlavní analýza je plánována, když všichni pacienti dokončí studii, všechna data byla vložena, ověřena a validována a databáze byla uzamčena. Primární analýza bude provedena na populaci s úmyslem léčit. Primární cílový bod a dichotomické sekundární cíle budou analyzovány pomocí logistických regresních modelů upravených o silné prognostické faktory na začátku studie. Spojité sekundární proměnné budou analyzovány pomocí analýzy kovariance (ANCOVA). Chybějící údaje pro primární cílový bod budou imputovány s nejhorším výsledkem.

5. Plán milníků, šíření a publikování Celkový plán projektu je navržen tak, aby zajistil efektivní pracovní tok a stabilní pokrok po celou dobu studia. Studie bude registrována na www.clinicaltrials.gov, Helsenorge.no a být prezentován na národních a mezinárodních setkáních a kongresech. Po dokončení fáze sledování budou výsledky analyzovány a do 6 měsíců bude připraven rukopis s primárními cílovými body.

• Podzim 2021 - Podzim 2023: Nábor pacientů a provedení neurooftalmologického screeningu + VISA u 100 pacientů.
• Podzim 2023 - Jaro 2024: Zpracování a analýza dat. Publikace v mezinárodním recenzovaném časopise.
• Podzim 2023: Mediální kampaň: „Vize řízení mrtvice: PRATE-SMILE LØFTE OG SE“

Prvními prioritami StrokeVIS bude vypracování plánu šíření a komunikace. Spolu se zástupci uživatelů z Norské asociace pacientů se srdcem a plícemi a Norské asociace nevidomých a slabozrakých a panelem zástupců uživatelů, Divize klinických neurověd na OUH, bude vyvinuta mediální strategie sestávající z šíření prostřednictvím sociálních médií a mainstreamových médií. Jako členové Norské rady pro mozek budou informace distribuovány veřejnosti také prostřednictvím jejich informačních kanálů. Vědecká komunita bude zaměřena prostřednictvím publikací v mezinárodních recenzovaných časopisech. Studie bude prezentována na vědeckých setkáních, včetně ESOC 2023 a American Academy of Neurology 2023. Budeme také přednášet společně se zástupci Norského sdružení pacientů srdce a plic a Norského sdružení nevidomých a slabozrakých a využijeme tyto zkušenosti při šíření aktuálního projektu na národní úrovni. Prokázání lepšího zvládnutí zrakového postižení u cévní mozkové příhody bude mít značný klinický dopad ve zdravotní péči o tyto pacienty. Po zveřejnění výsledků převezmeme iniciativu pro lepší informovanost o zrakovém postižení u cévní mozkové příhody.

6. Financování StrokeVIS je akademická studie řízená výzkumnými pracovníky a bude řízena doktorandem, studijní sestrou a ortoptistkou ve Fakultní nemocnici v Oslu. Projekt je financován prostřednictvím grantu Norské asociace nevidomých a částečně nevidomých (Norges Blindeforbund).

Uživatelská interakce Projekt má značnou uživatelskou interakci. Koncept projektu byl prodiskutován jak s panelem uživatelů pro oddělení klinických neurověd. Jejich vstup byl zahrnut do plánování projektu, zejména ve vztahu k návrhu studie a koordinaci dalších studií cévních mozkových příhod, stejně jako k popisu dopadu projektu. Zástupce uživatelského panelu Divize klinické neurovědy bude součástí řídícího výboru projektu. Uspořádáme start-up meeting a každoroční projektové schůzky pro řídící výbor a všechny aktivní výzkumné pracovníky v projektu. Na úvodní schůzce se zaměří na praktickou implementaci výzkumného protokolu jak pro nemocnici, odbornou kliniku, tak pro pacienty. Na výročních projektových poradách bude probíhat průběžné hodnocení projektu.

7. Organizace studie, role a spolupráce Studijní skupina Anne Hege Aamodt, Katedra neurologie, Fakultní nemocnice Oslo, Univerzita Oslo, Stephen J Ryan, Katedra neurologie, Fakultní nemocnice Oslo, Univerzita Oslo, ortoptista (bude přijat), Katedra oftalmologie, Univerzitní nemocnice v Oslu, Univerzita v Oslu, Morten C. Moe PhD, profesor, vedoucí kliniky výzkumné kliniky pro chirurgii hlavy, krku a rekonstrukční chirurgie a akademický předseda katedry. oftalmologie, retinální konzultant (vedoucí oftalmolog), spoluškolitel pro doktorandku, Øystein Kalsnes Jørstad, Dep. oftalmologie, Neurooftalmolog, spoluškolitel pro doktorandku. Studijní sestra (bude přijata), Dep of Neurology, Oslo University Hospital. Arild Hagen, Norské sdružení pacientů se srdcem a plícemi a Norské sdružení nevidomých a slabozrakých.

Spolupracovníci Fiona Rowe, profesorka ortoptiky, výzkum zdravotnických služeb, University of Liverpool, Anglie, Helle Falkengberg: profesorka, University of South-Eastern Norsko, Národní centrum pro zrak, optiku a zdraví očí, Fakulta zdravotnických a sociálních věd, Kongsberg, Norsko.

Nemocnice (OUH):

Katedra oftalmologie: je velké oftalmologické pracoviště i na evropské poměry; má celkem 220 zaměstnanců, z toho 70 lékařů, deset operačních sálů a oddělení s 19 lůžky. Oddělení úzce spolupracuje se všemi ostatními zúčastněnými oftalmologickými odděleními prostřednictvím společného e-mailového seznamu pro aktualizace a diskuse a zástupci všech oddělení se každoročně setkávají prostřednictvím Norské oftalmologické společnosti.

Neurologické oddělení, iktová jednotka: Velké neurologické oddělení s ambulancí, laboratořemi a odděleními v Ullevål a Rikshospitalet. Pracoviště má 8 profesur v neurologii a jedno v klinické neurofyziologii. Oddělení má rozsáhlou výzkumnou činnost v oblasti cerebrovaskulárních poruch, bolestí hlavy, pohybových poruch, epilepsie, roztroušené sklerózy, vertebrogenních onemocnění a neuropatií.

Oddělení radiologie: Velké radiologické oddělení s laboratořemi v Ullevål a Rikshospitalet. Katedra má 7 profesur v oboru radiologie a velkou vědeckou činnost.

Neurologická a radiologická klinika vybudovala za posledních 15 let služby EVI pomocí koordinovaného multidisciplinárního týmu.

10. Plán správy dat Kvantitativní data shromážděná v databázi. Bude vyvinut specifický protokol pro správu databáze. Za přenos dat do databáze zodpovídá hlavní řešitel. Za kontrolu přenosu zdrojových dat do databáze je zodpovědná studijní sestra, aby byla zajištěna kvalita přenosu dat. Databáze je chráněna heslem a není dostupná nestudujícím pracovníkům. Všechna data jsou ukládána bez identifikace pomocí individuálního kódu pro každého účastníka na zabezpečeném výzkumném serveru OUH, přístupném pouze určenému studijnímu personálu. Číselník je veden na samostatném číselníku.

11. Etické aspekty Projekt se zaměří na nejvyšší etické standardy. Studie nebude zahájena, dokud norský jihovýchodní regionální etický výbor (EK) tento projekt neschválí. Před zařazením do studie bude získán informovaný písemný souhlas podepsaný pacientem, ústní souhlas pacientů doložený nezúčastněnou zdravotnickou osobou nebo souhlas podpisem rodiny pacienta. Jakákoli změna nebo úprava protokolu bude zaslána EK ke schválení a bude vynaloženo veškeré úsilí k zajištění přesnosti a spolehlivosti údajů. Žádná osobní identifikace subjektů studie nebude možná pro jiné výzkumníky, než je vedoucí projektu a další lékaři přímo zapojení do sběru dat. Studie nezahrnuje poškození nebo riziko pro účastníky, s výjimkou možné drobné bolesti související s krevními vzorky. Tato studie bude provedena v souladu s norskými a mezinárodními standardy pro lékařský výzkum, jak je popsáno v Helsinské deklaraci týkající se lékařského výzkumu u lidí (59. valné shromáždění WMA, Soul, říjen 2008). Protokol bude také registrován na Clinictrials.gov a na "helsenorge.no".

12. Reference

1. Feigin VL, Forouzanfar MH, Krishnamurthi R, Mensah GA, Connor M, Bennett DA a kol. Globální a regionální zátěž mrtvice v letech 1990-2010: zjištění ze studie Global Burden of Disease 2010. Lanceta. 2014;383(9913):245-54.
2. Fjaertoft H, Indredavik B. [Odhady nákladů na mrtvici]. Tidsskr Nor Legeforen. 2007;127(6):744-7.
3. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K a kol. 2018 Směrnice pro včasnou léčbu pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou: Směrnice pro zdravotnické odborníky od American Heart Association/American Stroke Association. Mrtvice. 2018;49(3):e46-e110.
4. Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, Dippel DW, Mitchell PJ, Demchuk AM a kol. Endovaskulární trombektomie po ischemické mrtvici velkých cév: metaanalýza údajů o jednotlivých pacientech z pěti randomizovaných studií. Lanceta. 2016;387(10029):1723-31.
5. Saver JL, Goyal M, van der Lugt A, Menon BK, Majoie CB, Dippel DW a kol. Čas do léčby endovaskulární trombektomií a výsledky ischemické mrtvice: Metaanalýza. JAMA. 2016;316(12):1279-88.
6. Skagen K, Skjelland M, Russell D, Jacobsen EA. Cévní okluze velkých cév: Vliv rekanalizace na výsledek závisí na skóre škály mrtvice National Institutes of Health. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24(7):1532-9.
7. Lund CG, Aamodt AH, Russell D. Výběr pacientů pro intraarteriální cerebrální revaskularizaci u akutní ischemické cévní mozkové příhody. Acta Neurol Scand Suppl. 2013(196):65-8.
8. Enriquez B, Nome T., Lund C., Ringstad G, Beyer M.,, Aamodt AH. Trombektomie u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou s NIHSS 5 nebo nižší. In: Neurologie EAo, editor.2019.
9. Rowe FJ, Hepworth LR, Howard C, Hanna KL, Cheyne CP, Currie J. Vysoká incidence a prevalence zrakových problémů po akutní cévní mozkové příhodě: Epidemiologická studie s důsledky pro poskytování služeb. PLoS One. 2019;14(3):e0213035.
10. Kleinman JT, Newhart M, Davis C, Heidler-Gary J, Gottesman RF, Hillis AE. Zanedbání pravé hemispatie: frekvence a charakteristika po akutní mozkové příhodě levé hemisféry. Brain Cogn. 2007;64(1):50-9.
11. Hanna KL, Hepworth LR, Rowe F. Screeningové metody zrakového postižení po mozkové příhodě: systematický přehled. Disabil Rehabil. 2017;39(25):2531-43.
12. Helsedirektoratet. Årsrapport 2018 - Norsk hjerneslagregister. 2019.
13. Rowe FJ. Názory a zkušenosti pacientů s mozkovou příhodou na dopad zrakového postižení. Chování mozku. 2017;7(9):e00778.
14. Sand KM, Thomassen L, Naess H, Rodahl E, Hoff JM. Diagnostika a rehabilitace defektů zorného pole u pacientů s cévní mozkovou příhodou: retrospektivní audit. Cerebrovasc Dis Extra. 2012;2(1):17-23.
15. Helsedirektoratet. Nasjonal retningslinje pro manipulaci a rehabilitaci ved hjerneslag. 2018.
16. EuroQol G. EuroQol – nové zařízení pro měření kvality života související se zdravím. Zdravotní politika. 1990;16(3):199-208.
17. Solli O, Stavem K, Kristiansen IS. Kvalita života související se zdravím u diabetu: Asociace komplikací se skóre EQ-5D. Zdraví a výsledky kvality života. 2010;8:18.
18. Wouters A, Lemmens R, Christensen S, Wilms G, Dupont P, Mlynash M a kol. Endovaskulární léčba založená na magnetické rezonanci versus léčba mrtvice pro nástup příznaků až do 12 hodin. Int J Stroke. 2016;11(1):127-33.
19. Gafson AR, Barthelemy NR, Bomont P, Carare RO, Durham HD, Julien JP a kol. Neurofilamenta: neurobiologické základy pro aplikace biomarkerů. Mozek. 2020.
20. Disanto G, Barro C, Benkert P, Naegelin Y, Schadelin S, Giardiello A a kol. Sérové ​​neurofilamentní světlo: Biomarker poškození neuronů u roztroušené sklerózy. Ann Neurol. 2017;81(6):857-70.