Lo studio di Oslo sulla disabilità visiva dopo l'ictus (StrokeVIS) (StrokeVIS)

1. Introduzione L'ictus è la seconda causa di morte e una delle principali cause di disabilità in tutto il mondo (1). Ogni anno in Norvegia ci sono circa 12.000 casi di ictus, con enormi conseguenze sanitarie ed economiche (2). Negli ultimi anni, l'intervento endovascolare (EVI) (Fig 1) ha rivoluzionato il trattamento dell'ictus causato da occlusione della carotide interna o del segmento prossimale dell'arteria cerebrale media (3). Il grado di beneficio è profondo, con un numero necessario da trattare (NNT) a partire da 2,5, risultando in un paziente con disabilità ridotta (4, 5). Poche terapie in medicina, se non nessuna, possono ottenere un simile livello di beneficio.

   L'unità regionale per l'ictus dell'ospedale universitario di Oslo ha 400 pazienti con ictus acuto ogni anno con circa 250 pazienti trattati con EVT ogni anno. Il trattamento di questo gruppo di pazienti con ictus è caratterizzato da imaging e intervento avanzati; stretto monitoraggio clinico in una stroke unit specializzata e riabilitazione interdisciplinare (6-8).

   Figura 1. Rappresentazione schematica dell'ictus dovuto a occlusione di un grosso vaso e zona infartuale distale all'occlusione (in alto a destra). Nell'intervento endovascolare, il catetere viene fatto passare attraverso i vasi sanguigni dall'inguine al cervello e il coagulo di sangue "viene espulso (in alto a sinistra e in basso).

   La visione è il senso più complesso negli esseri umani con un'interazione sfaccettata tra gli occhi e il cervello. Gli studi hanno dimostrato che fino al 60% dei pazienti con ictus presenta una qualche forma di disabilità visiva (9); nella sola Norvegia, si stima che circa 30.000 persone convivano con diverse disabilità visive a seguito di un ictus. Tra le disabilità visive, stimiamo che il 20-30% sia dovuto a esiti del campo visivo (9). Una percentuale altrettanto ampia (30-40%) è costituita da varie forme di trascuratezza visiva, in cui l'attenzione alle impressioni visive è compromessa (10, 11). Altri disturbi visivi comuni dopo l'ictus sono visione doppia, problemi di messa a fuoco e sensibilità alla luce (Fig. 2).

   Figura 2. Tra le menomazioni visive dopo l'ictus, si stima che il 20-30% sia dovuto a esiti del campo visivo (in alto a destra). Una quota altrettanto ampia (30-40%) è costituita da varie forme di trascuratezza visiva, dove l'attenzione alle impressioni visive è diminuita (in basso a destra). Altri disturbi visivi comuni dopo l'ictus sono visione doppia (in alto a destra), problemi di messa a fuoco, disturbi visivi e allucinazioni (in basso a destra).

   Nella relazione annuale del Norwegian Stroke Register del 2018, solo il 17,4% dei pazienti con ictus era registrato con disabilità visiva (12). Questa cifra è inferiore al previsto e indica una significativa sottostima e/o sottodiagnosi. L'errata interpretazione dei sintomi dovuta a disfasia, difficoltà cognitive o motorie può portare a una sottodiagnosi (Wilhelmsen 1994, 2003; Zihl 2000). È anche ipotizzabile che la sottodiagnosi di disabilità visiva presso le stroke unit dedicate sia dovuta alla mancanza sia di buoni strumenti di screening, sia di competenze neuro-oftalmologiche. Queste discipline sono più strettamente collegate ai reparti oculistici piuttosto che ai reparti neurologici. Sfortunatamente, i pazienti colpiti da ictus possono essere dimessi dalle stroke unit senza che venga riconosciuto un danno visivo (13, 14). Ciò aumenta il rischio di lesioni e incidenti, impedisce la riabilitazione precoce e riduce la qualità della vita. Considerando questo, è chiaro che c'è un grande bisogno di un progetto di ricerca interdisciplinare incentrato sulla disabilità visiva dopo l'ictus in Norvegia. Ciò è ulteriormente sottolineato da una rete multidisciplinare di nuova costituzione, NorVIS, che si concentra esclusivamente sui problemi di vista dopo l'ictus. La rete è supportata da finanziamenti del Research Council of Norway ed è guidata dalla professoressa Helle Falkenberg presso l'Università del sud-est della Norvegia (www.usn.no).

   È ben documentato che la riabilitazione rapida da ictus fornisce un migliore livello di funzionalità, specialmente nei deficit motori (15). Per i pazienti con disabilità visiva, manca una documentazione simile (15). La conoscenza della plasticità del cervello e del potenziale per una riabilitazione mirata motiva un progetto che esamina la disabilità visiva dopo l'ictus con l'obiettivo di migliorare la riabilitazione visiva per i pazienti. Vale la pena notare l'importanza dell'intervento precoce nella sequela post-ictus; se la disabilità visiva viene scoperta in una fase successiva, è ipotizzabile che l'effetto della riabilitazione visiva sarà ridotto. Il problema della sottodiagnosi deve essere affrontato e un obiettivo generale, per tutti i pazienti colpiti da ictus, è quello di valutare la loro funzione visiva nel contesto acuto. Uno studio di screening ben convalidato sui pazienti colpiti da ictus e un esame più specializzato di questi, lo studio di screening dà motivo di sospettare problemi di vista. Anche la cooperazione tra stroke unit, dipartimenti oculistici, educatori della vista nei comuni e centri di tecnologia assistiva dovrebbe essere organizzata in modo appropriato per assicurare un corretto follow-up a casa sotto forma di riabilitazione specialistica.

2. Obiettivi dello studio

Gli obiettivi dello studio sono:

1. Per determinare la prevalenza della disabilità visiva nei pazienti con ictus nella fase acuta e dopo 3 mesi.
2. Per confrontare la disabilità visiva in quelli trattati con EVT e quelli no.
3. Determinare la sensibilità e la specificità dello strumento VISA (Vision Screening Assessment) per il rilevamento della disabilità visiva nei pazienti con ictus.
4. Per valutare la possibile associazione tra lesioni MRI cerebrali e compromissione della vista nei pazienti con ictus in fase acuta.

6) Valutare eventuali deficit cognitivi al follow-up di 3 mesi che potrebbero avere un impatto sulla funzione visiva.

3. Metodi - disegno dello studio, popolazione dello studio: Disegno dello studio: studio osservazionale longitudinale, prospettico, monocentrico.

Popolazione: pazienti ricoverati con ictus ischemico acuto presso l'Unità regionale per l'ictus dell'ospedale universitario di Oslo che non presentano deficit neurologici più gravi rispetto all'idoneità per uno studio osservazionale prospettico sulla disabilità visiva. La National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) verrà utilizzata per lo screening dei pazienti eleggibili per lo studio con cut-off di NIHSS 20. Basato sul numero di pazienti ricoverati nel nostro centro per includere 120 pazienti nello studio StrokeVIS.

Criterio di inclusione:

1. Ictus ischemico acuto e NIHSS <20
2. Età ≥18 anni.
3. Consenso informato scritto del paziente o consenso informato orale testimoniato da un medico.

Criteri di esclusione:

1. NIHSS < 20
2. Nessuna volontà e capacità del paziente di partecipare a tutti gli esami di riferimento e di follow-up.

4. Procedura di studio e valutazioni, diagramma di flusso

Durata della partecipazione allo studio: 3 mesi.

Piano di avanzamento Periodo di inclusione: 24 mesi Durata del periodo di follow-up: 3 mesi. L'inclusione dei pazienti inizierà a novembre 2021. Valutazione clinica

Esame visivo al basale e dopo 3 mesi:

1) Acuità visiva corretta per lontano e vicino, capacità di lettura 2) Perimetria automatizzata con il programma Esterman monoculare, in alternativa esame del campo visivo conflittuale per i pazienti che non sono in grado di eseguire la perimetria 3) Motilità oculare 4) Attenzione visiva e percezione 6) Diretto oftalmoscopia 7) National Institute of Health Stroke Scale

I pazienti saranno invitati alla partecipazione dal medico curante nella stroke unit. In caso di afasia e altre condizioni che rendano il paziente incapace di dare il consenso informato, i suoi parenti saranno informati dello studio e riceveranno l'invito a partecipare. Un paziente può anche acconsentire all'inclusione se il consenso informato viene dedotto come testimoniato da un medico.

Un esperto ortottista e neurologo eseguirà gli esami sopra menzionati. Inoltre, un ricercatore indipendente raccoglierà dati utilizzando lo strumento VISA. Al controllo dei 90 giorni, lo strumento VISA sarà somministrato da un neurologo. I deficit neurologici clinici così come il livello funzionale, sia premorboso che alla dimissione, saranno registrati con Modified Rankin Scale (mRS).

Gli esami neuro-oftalmologici definiscono i veri risultati positivi e negativi e consentono di validare lo strumento VISA. I risultati dell'esame neuro-oftalmologico e dello strumento VISA sono ciechi l'uno rispetto all'altro.

I sottogruppi di pazienti saranno ben definiti in base al trattamento durante l'ictus acuto. Trattamento conservativo vs trattamento attivo con trombolisi e/o trombectomia meccanica. Ci saranno anche sottogruppi in base alla capacità di sottoporsi a test neuro-oftalmici completi rispetto a coloro che sono parzialmente in grado di completare l'intera batteria di test.

I pazienti con disabilità visiva saranno invitati al follow-up di 90 giorni e completeranno nuovamente l'esame neuro-oftalmico e lo strumento VISA.

EQ-5D-3L (EuroQoL Health Questionnaire per misurare la salute generale. EQ-5D-3L contiene 5 domande sulla funzione fisica, dolore e ansia/depressione con 3 opzioni di risposta graduata ed è stato utilizzato in diverse malattie a livello internazionale e in ambito norvegese (17). Abbiamo selezionato EQ-5D come strumento generico per brevità (5 articoli). Questo strumento è ampiamente utilizzato negli studi PROM a livello internazionale per la caratteristica di misurare QALY (anni di vita aggiustati per la qualità) il carico di una malattia, che sarà utilizzato nelle future valutazioni economiche del trattamento.

Il MOCA (valutazione cognitiva di Montreal) verrà eseguito al follow-up di 90 giorni per determinare se i pazienti presentano deficit cognitivi che possono influenzare l'esame neuro-oftalmico e lo strumento di screening VISA.

VISA (Visual Impairment Screening Tool) Si tratta di uno strumento di screening convalidato attualmente in uso nel Regno Unito per semplificare e aumentare il rilevamento della disabilità visiva nei pazienti con ictus acuto. Il nostro progetto utilizzerà una traduzione norvegese dello strumento che è stata approvata dallo sviluppatore.

MRI cerebrale La risonanza magnetica cerebrale viene eseguita di routine in questi pazienti dopo l'EVT (circa 24 ore). La risonanza magnetica (MRI) è una modalità di imaging superiore per la diagnosi precoce di ischemia cerebrale, infarto, emorragia ed edema cerebrale. La risonanza magnetica fornisce informazioni affidabili su tre componenti chiave della fisiologia dell'ictus: 1) la presenza e la localizzazione di un trombo intravascolare che può essere trattato con trombolisi e/o MT; 2) la presenza e le dimensioni del tessuto irreversibilmente ischemico; e 3) la presenza e l'estensione del tessuto ipoperfuso a rischio di successivo infarto a meno che non venga ripristinata un'adeguata perfusione (tessuto cerebrale salvabile) (18). Tutte queste informazioni, necessarie per estendere la finestra terapeutica, migliorare l'esito del trattamento e ridurre al minimo il rischio di emorragia intracerebrale (ICH), possono essere ottenute utilizzando un protocollo MRI multimodale.(18) (angiografia con risonanza magnetica intracranica a tempo di volo (MRA); imaging pesato in diffusione (DWI), recupero dell'inversione attenuato dal fluido pesato in T2 (T2-FLAIR), imaging ponderato in base alla suscettibilità (SWI) e imaging pesato in perfusione (PWI) utilizzando sequenze dinamiche potenziate con contrasto ponderato per la suscettibilità (scanner RM da 1,5 Tesla, Siemens, Erlangen, Germania). Le scansioni MRI vengono eseguite al basale per la selezione dei pazienti per la terapia di riperfusione acuta in finestre temporali estese e in pazienti in cui il tempo di insorgenza dell'ictus non è noto. La risonanza magnetica di controllo viene eseguita a 24 ± 6 ore nei pazienti senza controindicazioni e la TC viene eseguita nel resto.

Metodi statistici L'analisi principale viene pianificata quando tutti i pazienti hanno concluso lo studio, tutti i dati sono stati inseriti, verificati e convalidati e il database è stato bloccato. L'analisi primaria sarà eseguita sulla popolazione intent-to-treat. L'endpoint primario e gli endpoint secondari dicotomici saranno analizzati utilizzando modelli di regressione logistica, aggiustati per forti fattori prognostici al basale. Le variabili secondarie continue saranno analizzate mediante l'analisi della covarianza (ANCOVA). I dati mancanti per l'endpoint primario verranno imputati con il risultato peggiore.

5. Piano per le pietre miliari, la diffusione e la pubblicazione Il piano generale del progetto è progettato per garantire un flusso di lavoro efficiente e un progresso stabile durante tutto il periodo di studio. Lo studio sarà registrato su www.clinicaltrials.gov, Helsenorge.no ed essere presentato a meeting e congressi nazionali e internazionali. Dopo che la fase di follow-up è stata completata, i risultati saranno analizzati e il manoscritto con gli endpoint primari sarà preparato entro 6 mesi.

• Autunno 2021 - Autunno 2023: Reclutamento di pazienti e conduzione di screening neuro-oftalmologico + VISA in 100 pazienti.
• Autunno 2023 - Primavera 2024: Elaborazione e analisi dei dati. Pubblicazione su rivista internazionale peer reviewed.
• Autunno 2023: Campagna mediatica: "Vision into stroke management: PRATE-SMILE LØFTE OG SE"

Le prime priorità di StrokeVIS saranno lo sviluppo di un piano di diffusione e comunicazione. Insieme ai rappresentanti degli utenti della Norwegian Heart and Lung Patient Association e della Norwegian Association of the Blind and Partially Sighted e al panel di rappresentanti degli utenti, Division of Clinical Neuroscience presso OUH, sarà sviluppata una strategia mediatica consistente nella diffusione attraverso i social media e i media mainstream. Come membri del Norwegian Brain Council, le informazioni saranno anche distribuite al pubblico attraverso i loro canali informativi. La comunità scientifica sarà presa di mira attraverso pubblicazioni su riviste internazionali peer-reviewed. Lo studio sarà presentato in occasione di convegni scientifici, tra cui ESOC 2023 e American Academy of Neurology 2023. Terremo anche conferenze insieme ai rappresentanti dell'Associazione norvegese dei pazienti cardiopatici e polmonari e dell'Associazione norvegese dei ciechi e degli ipovedenti, e utilizzeremo questa esperienza nella diffusione dell'attuale progetto a livello nazionale. La dimostrazione di una migliore gestione della disabilità visiva nell'ictus avrà un notevole impatto clinico nell'assistenza sanitaria di questi pazienti. Dopo la pubblicazione dei risultati, prenderemo l'iniziativa per una migliore informazione sulla disabilità visiva nell'ictus.

6. Finanziamento StrokeVIS è uno studio accademico condotto da un ricercatore e sarà gestito da uno studente di dottorato, un'infermiera dello studio e un ortottista presso l'ospedale universitario di Oslo. Il progetto è finanziato attraverso una sovvenzione dell'Associazione norvegese dei ciechi e degli ipovedenti (Norges Blindeforbund).

Interazione con l'utente Il progetto ha una notevole interazione con l'utente. Il concept del progetto è stato discusso sia con il panel di utenti che per la Divisione di Neuroscienze Cliniche. Il loro contributo è stato incluso nella pianificazione del progetto, in particolare in relazione alla progettazione dello studio e al coordinamento di altri studi sull'ictus, nonché per descrivere l'impatto del progetto. Il rappresentante del gruppo di utenti della Divisione di Neuroscienze Cliniche farà parte del comitato direttivo del progetto. Organizzeremo una riunione di avvio e riunioni annuali del progetto per il comitato direttivo e tutto il personale di ricerca attivo nel progetto. Nell'incontro di avvio, l'attuazione pratica del protocollo di ricerca sia per l'ospedale, la clinica specialistica e i pazienti sarà al centro dell'attenzione. Negli incontri annuali di progetto verrà effettuata una valutazione continua del progetto.

7. Organizzazione dello studio, ruoli e collaborazione Gruppo di studio Anne Hege Aamodt, Dep of Neurology, Oslo University Hospital, University of Oslo, Stephen J Ryan, Dep of Neurology, Oslo University Hospital, University of Oslo, orthoptist (da reclutare), Dep of Ophthalmology, Oslo University Hospital, University of Oslo, Morten C. Moe PhD, Professor, Clinic Head of Research Clinic for Head, Neck and Reconstructive Surgery and Academic Chair at Dep. of Ophthalmology, Retinal Consultant (Leading Ophthalmologist), co-supervisore per il dottorando, Øystein Kalsnes Jørstad, Dep. di Oftalmologia, Neuro-oftalmologo, correlatore del dottorando. Infermiera di studio (da assumere), Dipartimento di Neurologia, Ospedale universitario di Oslo. Arild Hagen, l'Associazione norvegese dei pazienti cardiopatici e polmonari e l'Associazione norvegese dei ciechi e degli ipovedenti.

Collaboratori Fiona Rowe, Professore di ortottica, Ricerca sui servizi sanitari, Università di Liverpool, Inghilterra, Helle Falkengberg: Professore, Università della Norvegia sudorientale, Centro nazionale per la visione, l'ottica e la salute degli occhi, Facoltà di scienze sanitarie e sociali, Kongsberg, Norvegia.

Ospedale (OUH):

Dipartimento di Oftalmologia: è un grande dipartimento di oftalmologia anche in termini europei; ha un organico complessivo di 220 persone, di cui 70 medici, dieci sale operatorie e un reparto di 19 posti letto. Il dipartimento ha una stretta collaborazione con tutti gli altri dipartimenti oftalmologici partecipanti attraverso un elenco di e-mail comune per aggiornamenti e discussioni, e i rappresentanti di tutti i dipartimenti si incontrano ogni anno attraverso la società oftalmologica norvegese.

Dep of Neurology, Stroke Unit: un grande dipartimento di neurologia con ambulatori, laboratori e reparti sia a Ullevål che a Rikshospitalet. Il dipartimento ha 8 cattedre di neurologia e una di neurofisiologia clinica. Il dipartimento ha una vasta attività di ricerca sui disturbi cerebrovascolari, cefalea, disturbi del movimento, epilessia, sclerosi multipla, malattie vertebrogeniche e neuropatie.

Dipartimento di radiologia: un grande dipartimento di radiologia con laboratori sia a Ullevål che a Rikshospitalet. Il dipartimento ha 7 cattedre in radiologia e una vasta attività di ricerca.

Il Dipartimento di Neurologia e Radiologia ha costruito il servizio EVI negli ultimi 15 anni utilizzando un team multidisciplinare coordinato.

10. Piano di gestione dei dati Dati quantitativi raccolti in un database. Sarà sviluppato uno specifico protocollo di gestione del database. L'investigatore principale è responsabile del trasferimento dei dati al database. Un'infermiera dello studio è responsabile del controllo del trasferimento dei dati di origine al database per garantire la qualità del trasferimento dei dati. Il database è protetto da password e non è disponibile per il personale non dello studio. Tutti i dati vengono archiviati anonimizzati con un codice individuale per ciascun partecipante nel server di ricerca sicuro OUH, accessibile solo al personale dello studio specificato. L'elenco dei codici è conservato in un elenco di codici separato.

11. Considerazioni etiche Il progetto mirerà ai più elevati standard etici. Lo studio non inizierà fino a quando il comitato etico regionale (CE) norvegese del sud-est non avrà approvato questo progetto. Prima dell'inclusione nello studio sarà ottenuto il consenso informato scritto firmato dal paziente, il consenso verbale dei pazienti come testimoniato da una persona sanitaria non partecipante o il consenso con la firma della famiglia del paziente. Qualsiasi emendamento o modifica al protocollo sarà inviato alla CE per l'approvazione e sarà fatto ogni sforzo per garantire l'accuratezza e l'affidabilità dei dati. Nessuna identificazione personale dei soggetti dello studio sarà possibile per ricercatori diversi dal capo progetto e da altri medici direttamente coinvolti nella raccolta dei dati. Lo studio non comporta danni o rischi per i partecipanti, ad eccezione di possibili dolori minori legati ai prelievi di sangue. Questo studio sarà condotto in conformità con gli standard norvegesi e internazionali per la ricerca medica, come descritto nella Dichiarazione di Helsinki relativa alla ricerca medica negli esseri umani (59a Assemblea Generale WMA, Seoul, ottobre 2008). Il protocollo sarà registrato anche su Clinicaltrials.gov e su "helsenorge.no".

12. Riferimenti

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