Hodnocení sérových adrenálních androgenů u prepubertálních a pubertálních chlapců s poruchou autistického spektra

Porucha autistického spektra (ASD) je neurovývojová porucha nejasné etiologie. Existují teorie popisující důležitost pohlavních steroidních hormonů u autismu, protože prevalence poruchy je zkreslena mužsky. Co činí chlapce zranitelnějšími pro dosažení diagnózy autismu, zůstává nejasné. Jedna z teorií posiluje význam organizačního vlivu testosteronu na plod na vývoj mozku. Baron Cohen se spolupracovníky ukázal, že zvýšené fetální hladiny několika androgenů včetně testosteronu byly vysoké u plodů mužského pohlaví, kteří později v postnatálním životě dosáhli diagnózy autismu, a hladiny fetálního testosteronu pozitivně korelovaly s autistickými rysy v obecné populaci.

U žen s abnormální prenatální expozicí testosteronu a jeho prekurzorům pohlavních steroidů, jako je vrozená adrenální hyperplazie a syndrom polycystických ovarií, bylo zjištěno, že mají vyšší míru autistických rysů, stejně jako jejich děti měly vyšší riziko rozvoje autismu. Přesný mechanismus, kterým tyto hormony ovlivňují projev autistických rysů, však zůstává neobjevený. Dalším modelem vysvětlujícím vyšší prevalenci ASD u mužů je ženský ochranný model, který naznačuje, že k rozvoji ASD přispívá více genetických faktorů a že u žen je ve srovnání s muži vyžadován vyšší práh genetické odpovědnosti. Zhang a kol. prokázali genetický důkaz pohlavních rozdílů v ASD potvrzující ženský ochranný model, využívající zkoumání de novo mutací, společných variant kandidátních genů ASD a jejich koexpresi v mužském a ženském mozku.

Během kojeneckého věku: Generátor pulsů hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) se znovu aktivuje 6 až 10 dnů po narození. Toto období, nazývané mini puberta dětství, bylo poprvé popsáno v 70. letech 20. století. Během minipuberty se hladiny luteinizačního hormonu (LH) blíží pubertálním koncentracím a dosahují vrcholu mezi 16. a 20. dnem života. Hladiny testosteronu v séru stoupají v reakci na rostoucí koncentrace LH, paralelně se zvýšením počtu Leydigových buněk a koncentrací testosteronu ve varlatech. Hladiny testosteronu v séru vrcholí od 1 do 3 měsíců (210 ± 130 ng/dl nebo 7,28 ± 4,51 nmol/l v den života 30) a klesají zhruba o 50 % za měsíc a dosahují prepubertálních hladin ve věku 7 až 12 měsíců. Koncentrace dihydrotestosteronu (DHT) paralelně s nárůstem testosteronu dosahují pubertálních hodnot během časného postnatálního období.

Během puberty: Testosteron je produkován především varlaty, i když malé množství se tvoří také v nadledvinkách. Gonadarche odkazuje na začátek produkce pohlavních steroidů z gonád a vyskytuje se v reakci na pulzující produkci GnRH z hypotalamu, což zase stimuluje produkci LH a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) z hypofýzy. LH stimuluje Leydigovy buňky k produkci testosteronu, zatímco FSH stimuluje Sertoliho buňky k proliferaci a zahájení spermatogeneze.

Aktivní androgeny jsou syntetizovány dvěma alternativními cestami. První z nich je známá jako klasická „frontdoor“ cesta s pregnenolonem sloužícím jako androgenní prekurzor, který prošel konverzí na DHEA a následně na androstendiol. Tyto metabolické kroky jsou katalyzovány enzymem CYP17A1 (v kroku C17,20-lyáza) a (většinou nadledvinkami) enzymem AKR1C3. Dehydroepiandrosteron (DHEA) a androstendiol jsou snadno sulfatovány pomocí SULT2A1 v kůře nadledvin a jejich sulfáty slouží jako zásoba pro produkci aktivních androgenů nadledvinového původu, protože produkce androgenů v raném dětství chlapců je omezena na extragonadální tkáně, jako jsou nadledviny, kůže atd. Tyto sulfatované primární androgeny mohou být následně dekonjugovány a metabolizovány izoformami HSD3B1 a HSD3B2 na androstendion a celkový testosteron (TST) a poté na 5a/p-redukované 17-oxo- a 17p-androgeny, v daném pořadí. Kromě toho může být androstendion snadno přeměněn na testosteron adrenálním AKR1C3. Z výše uvedených látek jsou jako nejúčinnější bioaktivní androgeny známy TST, 5α-dihydrotestosteron a 11-oxo-testosteron. Kromě „frontdoor“ dráhy může být dihydrotestosteron tvořen také tzv. „backdoor“ dráhou. Tato cesta je založena na přímé konverzi 5α/β-redukovaných pregnanových steroidů (C21) na jejich 5α/β-redukované androgenní (C19) metabolity, která je katalyzována stejným enzymem přeměňujícím pregnenolon na DHEA (CYP17A1 v C17,20- krok lyázy). Tyto 5α/β-redukované androgenní (C19) metabolity zahrnují také nejaktivnější androgenní 5α-dihydrotestosteron. Cesta "zadních vrátek" je klíčová pro syntézu androgenů u vačnatců, ale může být také aktivní u různých lidských poruch souvisejících se steroidy.